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ボロン酸・ボロン酸エステル・MIDAボロネートなど、1000以上のボロン酸類を掲載した最新カタログ（2011年発行）はこちら はじめに ボロン酸を用いた鈴木-宮浦クロスカップリング反応は高分子科学、ファインケミカル、製薬産業の分野において、有機化学の手法として最も重要で非常に有用性の高い反応の一つです。しかし、多くのボロン酸は非常に不安定で分解しやすく、カップリング反応における効果を失わせ、長期保存が困難です。そのため、温和な条件下での鈴木-宮浦クロスカップリング反応の反復利用についてはこれまで開発がなされませんでした。最近、イリノイ大学Urbana-ChampaignのMartin Burke教授はN-メチルイミノ二酢酸（MIDA）配位子とホウ素中心が三価の錯体形成を経てsp2からsp3へと再混成することによりボロン酸とパラジウム種とのトランスメタル化を弱める方法を開発しました。これは温和な条件下での反復する鈴木-宮浦反応の利用を可能にします。 MIDAで保護されたボロン酸エステルは取り扱いが容易で、空気中で安定かつクロマトグラフィーに適用できます。また、標準的なクロスカップリングの無水条件下、80℃での温度でも不活性です。それにも関わらず、室温下、1M NaOH水溶液やあるいはNaHCO3水溶液などの温和な塩基性水溶液条件で容易に脱保護されます。 Reference: Gillis, E. P.; Burke, M. D. J. Am. Chem. Soc. 2007, 129, 6716.
保護基としてのMIDAの効果を実証するために、BurkeらはBuchwaldの鈴木-宮浦反応の無水条件下、ボロン酸MIDAエステル（698229）と4-ブチルフェニルボロン酸の1:1混合物と4-n-ブロモベンズアルデヒドとを反応させました（Scheme 1）。その結果、生成物の混合比は24:1で無保護のボロン酸との反応が優先しました。一方、無保護のボロン酸(393622)あるいはN-メチルジエタノールアミン付加体のいずれかと4-n-ブチルフェニルボロン酸の混合物で実施された反応において選択性は全く見られませんでした。
Burkeの手法を利用したクロスカップリングの有用性はratanhineの全合成により示されました(Scheme 2)。trans-1-プロペン-1-イルボロン酸とベンゾフラニルボロン酸MIDAエステル１とがカップリングした後に脱保護し、昇温してかさ高い臭化アリールMIDAボロン酸2と温度とクロスカップリングします。さらに中間体を脱保護した後に、臭化ビニル3と反応させると、ジMOMエーテルが得られ、二つのMOM基の除去によりratanhineが得られます。単一で温和な反応だけを利用するこのタイプの合成手法は、容易に精製される非常に堅牢なビルディングブロックの構築を可能にします。更に、反応経路が短くモジュラー方式であるため、この反復クロスカップリング法を利用すれば、置換基で修飾した一連のビルディングブロック類の合成が可能です。
Reference: Gillis, E. P.; Burke, M. D. J. Am. Chem. Soc. 2007, 129, 6716. ポリエンのMIDA ボロン酸エステル 一般に、ポリエニルボロン酸は非常に不安定で、合成には利用されてきませんでした。Burkeらはボロン酸MIDAエステルの反復クロスカップリングにおける安定性と有用性を示すために、アルケニルボロン酸MIDAエステル（703478）を利用したポリエニルビルディングブロックを合成しています。このボロン酸MIDAエステル末端はHeck反応、Stille反応、鈴木カップリングに対して不活性で対応するブタジエニルボロン酸MIDAエステルを与えます(Scheme 3)。
このアルケニルボロン酸MIDA エステル(703478)は all-trans-retinal カロテノイドの合成にも利用されています。ポリエニルボロン酸MIDAエステルの合成における現実的な有用性は、中間体4のB-脱保護で円滑にボロン酸を生成し、続いてβ-ブロモエナールとカップリングして all-trans-retinal を与えることから示されています(Scheme 4)。
さらに重要な点は、宮浦ホウ素化反応、薗頭カップリング、根岸カップリングにより、ビスメタル化された化合物が得られる点です（Scheme 5）。化合物5と6は、ポリエン天然化合物の合成に利用され、β-パリナリン酸の合成（Scheme 6）や安定なポリエンビルディングブロック7を経由してアンホテリシンBのポリエン鎖(Scheme 7)の合成がなされています。
Reference: Lee, S. J. et al. J. Am. Chem. Soc. 2008, 130, 466. MIDAボロン酸エステルを利用する複雑なボロン酸の合成 ボロン酸MIDAエステルのもう一つの特徴として、ボロン酸MIDAエステルには一般的な合成試薬を幅広く利用できるため、官能基化して構造的に複雑なボロン酸誘導体を得られることが挙げられます。一般的な酸化剤やその他の反応試剤を用いて、4-(ヒドロキシメチル)フェニルボロン酸MIDAエステル(698105)の変換反応により、合成に有用な一連のボロン酸MIDAエステル類が得られることがBurkeらにより最近報告されています(Scheme 8)。ボロン酸MIDAエステルを保持したまま、トリフルオロメタンスルホン酸やJones酸化剤のような強力な試薬を利用できます。いくつかのケースでは転換はすぐに可逆反応が起こり、原料の4-(ヒドロキシメチル)フェニルボロン酸MIDAエステルを与えます。
4-ホルミルフェニルボロン酸MIDAエステル(697494)はさらに様々なC-C結合形成反応に利用できます。また、下図に示す通り、還元的アミノ化、Evansアルドール反応、Horner-Wadsworth-Emmons反応や高井オレフィン化反応にも適用できます(Scheme 9)。
ボロン酸MIDAエステルの非常に優れた適用性は、アクロレインボロン酸MIDAエステルを出発物質とする(+)-crocacin Cの全合成により示されました(Scheme 10)。このボロン酸MIDAエステルはPatersonアルドール反応とジアステレオ選択的還元反応によりジオールボロン酸MIDAエステルを与え、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製されました。精製されたボロン酸MIDAエステルはMeerwein’s saltによるパーメチル化、CANによる脱保護、Dess-Martinペルヨージナン酸化、高井反応を経て安定な結晶の複雑なボロン酸MIDAエステル8を与えます。8とビルディングブロック9のStilleカップリング、さらにin situでのボロン酸を発生させた後にブロモベンゼンのクロスカップリングにより(+)-crocacin Cが得られます。
Reference: Gillis, E. P.; Burke, M. D. J. Am. Chem. Soc. 2008, 130, 14084. シラン化合物を利用するtrans-2-ブロモビニルボロン酸MIDAエステルとビニルボロン酸MIDAエステルの合成 ボロン酸の中には不安定なものがあるため、Burkeらは、不安定なビルディングブロックを合成する非常に実用的な方法を開発しました。 例えば、trans-(2-ブロモビニル) ボロン酸MIDAエステル(703478)は、塩基の存在下、アセチレンのブロモホウ素化とMIDAにより合成されていましたが、現在では、1-ブロモ-2-トリメチルシリルエチレンとBBr3のトランスメタル化、続いてMIDA2-Na2+でトラップする簡便な方法が開発されています(Scheme 11-(1))。この方法により非常に有用なビニルボロン酸MIDAエステルも同様に合成されました (Scheme 11-(2))。 これに対応するMIDA無保護のビニルボロン酸は非常に不安定です。
ビニルボロン酸MIDAエステルの有用性 ビニルボロン酸MIDAエステルの有用性は、シクロプロパン化とエポキシ化によりそれぞれ対応するシクロプロパンとオキシランを与えることにより示されました。いずれの場合(Scheme 12)も空気中やクロマトグラフィーでも安定な固体であり、無置換オキシラニルボランの合成は初めての知見です。（オキシラニルボランのX-線分析により確認）。
ビニルボロン酸MIDAエステルはHeck反応や酸化的Heck反応だけでなくオレフィンメタセシスおいてもクロスカップリング生成物を与えることが見出されました(Scheme 13)。様々なオレフィンとビニルボロン酸MIDAエステルのクロスメタセシスは置換ビニルボランの高立体選択的な合成戦略に有用です。この方法は二置換オレフィンでも利用でき(Scheme 14)、高収率(81-98%)かつジアステレオ選択的(>20:1)です。アルケニルボロン酸エステルは、安定性、ジアステレオ選択性、二置換アルケニルボラン生成物の精製の容易さなどにおいてしばしば制限があったため、この方法は重要な進歩です。
Table 1: Cross-Metathesis with Vinylboronic acid MIDA ester Reference: Uno, B. E.; Gillis, E. P.; Burke, M. D. Tetrahedron 2009, 65, 3130.
無水条件でのクロスカップリング反応における反応性を弱める性質だけでなく、MIDAボロン酸エステルには、塩基性水溶液中、in situでボロン酸をゆっくりとリリースする性質があります。この性質を利用して、極めて不安定なボロン酸をMIDAで保護化することでクロスカップリングに用いることが可能になっています。より不安定なボロン酸を緩やかにリリースするにはK3PO4を用います。NaOH水溶液による対応するボロン酸への加水分解が早いのに対し、K3PO4水溶液を用いると比較的不安定なボロン酸がゆっくりとリリースされ、有機金属前駆体の分解を防ぎ、鈴木反応の総収率を改善します。
Figure 1: Slow-Release of Unstable Boronic Acids Burkeらは、調整してすぐのボロン酸と対応するMIDAボロン酸エステルを比較することにより、実験室レベルでの安定性とクロスカップリングの反応性における緩やかなボロン酸のリリースの効果を検証しています。その研究によれば、多くのボロン酸はprotodeboronation、酸化、重合その他の様々な過程で著しく分解しました（実験室内、空気中で15日間－Table 2）。一方、対応するMIDAボロン酸エステルは非常に安定で、実験室内、空気中で60日間経過後も95%以上のMIDAが残っています。ボロン酸は、クロスカップリング反応が起こるより速くin situで分解するため、鈴木カップリング反応の効率は、ボロン酸の保存の影響だけでなく、それぞれのボロン化合物の性質に左右されます。 より複雑な場合には、分解は、多くの鈴木カップリング反応の条件下や反応試薬の存在下で加速されます。分析によれば、調整したてのボロン酸をクロスカップリングに用いた場合でさえ、収率は一般に低いか中程度にとどまります。対照的に、MIDAボロン酸エステルで同じ反応を行うと、クロスカップリング生成物が極めて高効率的に得られます（Table 2）。
Table 2: Comparison of Benchtop Stability and Coupling Efficiency of Boronic Acids and MIDA Boronates この新たな性質について、これまで安定性に問題のあったボロン酸を対応するMIDAエステルに変換して種々の検討がなされました。Table 3には、不活性なアリールもしくはヘテロアリールクロリド（多くは電子的または立体障害により不活性）の鈴木－宮浦クロスカップリング反応で効果を示すMIDAボロン酸エステルを示しています。2-置換ヘテロアリールMIDAボロン酸やビニルボロン酸MIDAエステルに加えシクロプロピルボロン酸MIDAエステルが、ボロン酸を緩やかにリリースする条件下で、不活性なヘテロアリールクロリドとの困難なカップリングに好結果となりました。無保護のボロン酸は、一般にはクロスカップリングの基質としては適さないと考えられていますが、緩やかなリリースの条件下でMIDAボロン酸エステルから精製する場合は簡便な合成基質となり、高収率でクロスカップリング生成物を与えます。
Table 3: Slow Release Cross-Coupling of MIDA boronates 非常に不安定な2-ピリジルボロン酸の代替となる空気中で安定な基質の開発は、この基質モチーフがドラッグライクな低分子物質の合成に有用であるため、クロスカップリングの分野で長年の課題でした。2-ピリジルボロン酸代替物質が存在する場合でも、空気や湿気に対して不安定であるために、その反応操作は複雑で幾分多岐にわたり、不純物も含まれます。それに対し、2-ピリジルボロン酸MIDAエステルは単離可能で、実験室レベルでは空気中で安定であり、クロマトグラフィーによる精製が可能です。この場合、上記で述べたボロン酸の緩やかなリリースによるカップリング反応の条件ではなく、共溶媒として水の代わりにイソプロパノールを、かつ共触媒としてCu(OAc)2を用います。2-ピリジルボロン酸MIDAエステルは実験室レベルでは極めて安定で、X線による構造解析もなされています。2-ピリジルボロン酸MIDAエステルから活性なボロン種が緩やかにリリースされることにより、種々のアリールおよびヘテロアリールクロリドとのカップリングが進行します(Table 4)。
Table 4: Slow Release Cross-Coupling of 2-pyridyl MIDA boronate Reference: Knapp, D. M.; Gillis, E. P.; Burke, M. D. J. Am. Chem. Soc. 2009, 131, 6961. ProductsDiscover MIDA Boronates (1 Mb PDF)
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