神経変性疾患

パーキンソン病

 

パーキンソン病(PD)は1817年、英国人の外科医ジェームズ・パーキンソンによって当初は「振戦麻痺」といわれた疾病で、神経変性による進行性の運動障害です。この疾患は最も一般的な運動系変性であり、神経変性疾患の中でも二番目に多く、65歳以上の約1%に発症します1-3。臨床症状として運動緩徐、硬直、姿勢不安定、休止時振戦がみられます。患者によっては、自律神経系の認知性精神障害がみられる場合もあります。アルツハイマー病のように確定診断は死後の神経病理学的な特徴によるもので、中脳腹側部にみられるニューロメラニン含有ニューロン(黒質緻密部特異的ニューロン、SNpc)の変性と、残存ニューロン内の好酸性封入体(Lewy小体)および栄養障害性の突起(Lewy neurites)の存在がみとめられます4。広範囲での神経病理的検知が認められますが、初期の損傷は迷走神経と舌咽神経背側運動核に見られ、病症中期ではSNpcを含む前嗅核のへ変性が見られます。線条体ドーパミンの約80%消失時に臨床症候が現れます5。PDの原因はまだ十分に理解されてはいませんが、PD特有の単一遺伝子型に関係する遺伝子の発見と様々な動物モデルをひもつけすることにより、疾患の発症と進行に関与する分子経路の重要な新しい手掛かりをもたらしました3,6。PDは遺伝的素因、環境有害物質に加え、遺伝性、孤発性PD双方の発症と進行において重大な要因である老化が関与した多因子性の疾患です。孤発性PDにおける感受性遺伝子座の役割は7、おそらくその遺伝子産物が環境有害物質と相互作用してミトコンドリアの正常な機能を損傷、あるいは変化させることにあるのではないかという有力な証拠が上がっています8PDの発症機序でよく知られた経路をFigure 5に示しています3。家族型のPDに関与するα-シヌクレインパーキンUCH-L1DJ-1をコードする遺伝子の変異により、酸化ストレスやミトコンドリア、ユビキチン-プロテアソーム系(UPS)の機能不全がもたらされます。また、ミトコンドリア機能不全はおそらく孤発性PD患者の脳で観察される酸化・窒素化ストレス増加の原因にもなっています9,10

 

酸化ストレスの環境因子

非家族性または孤発性PDの環境的要因として、脳損傷、ウイルス感染の他、マンガン・神経毒・重金属・パラコートやロテノンのような殺虫剤、除草剤による汚染が考えられます11-17。PDは多因子疾患ですが、黒質ドーパミンニューロン消失の誘導についての複数の証拠が「酸化ストレス仮説」を支持しています。この仮説はもともと、黒質が酸化されやすい状態にあることから提唱されるようになりました。本来、黒質はドーパミンやドーパミン由来の活性酸素種神経メラニン、高度不飽和脂肪酸や鉄のような酸化されやすい物質の含有量が多く、抗酸化物質は(特にグルタチオン)比較的少ないため、早いスピードで代謝しています。従って、酸化ストレスは容易に生来の防御機構を制し、その結果生成した活性酸素種(ROS)が酸化ストレス状態を持続して、ドーパミン作動性ニューロンプログラム細胞死(アポトーシス)を誘発・伝搬すると考えられます。この仮説で重要な点は、過渡的な開始因子(おそらくタンパク質凝集体)がミクログリア活性化、ケモカインサイトカイン産生の増加やNO・スーパーオキシドの生成などの慢性的な炎症サイクルを継続的に活発化し、それが最終的に黒質のドーパミン作動性ニューロンを破壊する神経変性を引き起こしてPDの臨床症候を呈するということです18,19。従ってグリア反応と炎症プロセスの阻害は、疾患治療に有効な効果が期待されるターゲットであると考えられます。PDを引き起こす神経毒は外因性と内因性のいずれも考えられます。外因性の有害物質で神経毒としてミトコンドリアに作用するMPTP 1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridineは脳でアストロサイトやミクログリアのモノアミンオキシダーゼBによりフリーラジカルオキシダントであるMMP+1-methyl-4-phenyl-pyridiniumに変換され、それがニューロンのドーパミントランスポーターに取り込まれてミトコンドリアに入り複合体Ⅰを阻害します。この結果ROSの過剰産生、ATP欠乏や、DNA損傷を含めアポトーシスなどの細胞死に関連する経路を活性化して細胞の混乱をまねくようなカスケードが開始します20,21。内因性の有毒物質には、ドーパミンとアルデヒドの反応系で生成するテトラヒドロイソキノリン(TIQ)があります。TIQの中にはサルソリノールとその代謝産物のようにドーパミン作動性神経伝達を低下させてROSの生成とアポトーシスを促進するものがあります22-24。一酸化窒素(NO)がドーパミン作動性ニューロンの細胞死に関与するメカニズムはまだ完全に理解されていませんがα-シヌクレインのニトロ化とパーキンのニトロシル化がかかわっているようです25。MPTP、6-ヒドロキシドーパミン(6-OHDA)N-メチル(R)-サルソリノールのような神経毒をはじめロテノンリポポリサッカライドはPDの動物モデルの作製に利用されています11,24,26-31。これらの神経毒により誘発される神経炎症・神経変性のサイクルは、初期傷害の寛解後も進行が続いているという証拠が多数報告されています19,32,33

 

α-シヌクレイン:小胞リサイクルとLewy小体

α-シヌクレインの異常機能もPDの内因性の要因と考えられています。このタンパク質の詳細な機能はまだ十分に解明されていませんが脳の至る所に広範に分布しており、シナプス小胞などの膜構造体と結合している可能性があります34,35。α-syn欠損マウスの解析によると、神経伝達物質の小胞リサイクルを調節して神経可塑性に関与しているのではないかといわれています36。Lewy小体はα-シヌクレインを主成分として、その他ユビキチンシナプトフィジンタウのような細胞骨格タンパク質から構成されています。α-シヌクレイン凝集体の大きさは点状から糸状、繊維状の膨大なものまであり、このような凝集を引き起こす能力がLewy小体発生の原因になると考えられています37。折りたたまれていない野生型あるいは異常なα-シヌクレインモノマーは、βシートに富むオリゴマーを形成し、球状・鎖状・環状など不均一な構造のプロトフィブリル集団となります37。このようなプロトフィブリルはさらに安定なアミロイド様線維を生じ、いずれは沈殿してLewy小体を形成します。リポフスチン、ニューロメラニンを含有する投射ニューロンにLewy小体が選択的に形成されるということは39、α-シヌクレイン凝集体が必須あるいは栄養性タンパク質のトラップすることにより、ニューロンのDying-back(進行性死滅)型の変性を導くという仮説に符合します40。α-シヌクレイン量はヒトの黒質で年齢とともに増加しており、それがタンパク質修飾を引き起こして老化に伴い安定化することがα-シヌクレイノパチーの大きな発症要因となっている可能性があります41。またin vivoおよびニューロンの初代培養では、プロテアソームの阻害により不溶性の封入体が形成されα-シヌクレインの線維形成化が促進されます42,43ロテノンやパラコートなどミトコンドリアの複合体Ⅰを阻害するような多くの環境有害物質もin vitroあるいはモデル動物でα-シヌクレインの凝集を促進することから11,13,44,45、α-シヌクレインの凝集はミトコンドリア機能障害の下流の現象であると示唆されています。従ってα-シヌクレインと環境因子の相互作用が理解されれば、それがPDの新たな治療法につながるかもしれません。アルツハイマー病のβ-アミロイド斑に関係するシナプス形成タンパク質のアグリンが死後のPD脳でLewy小体とともに存在していることが発見され、アグリンとα-シヌクレインの結合はこのタンパク質を不溶化し、タンパク質線維の形成を促進するようなコンホメーション変化を誘導するものとして新たに注目されています46。その他に最近、細胞外のα-シヌクレインがROSを生成することがわかり、これも毒性を発現すると考えられています47。また、野生型α-synの過剰発現がヒトの神経変性を誘導すると強く示唆されており、これも重要な知見です48。最後に、これも最近の予備研究の報告で、ヒトα-シヌクレインのトランスジェニックマウス(PDモデル)でヒトα-シヌクレインの免疫による凝集体蓄積と神経変性の減少が明らかとなり49新たな注目を集めていますが、これは、β-アミロイドペプチドによるワクチン接種がADモデルのトランスジェニックマウス50-52(あるいはおそらくヒト53)でプラーク除去や認知能の改善を補助するのと同様の機構で、α-シヌクレインのワクチン接種がLewy小体病(LBD)の有効な治療法になるのではないかと考えられています。

 

パーキン:ミトコンドリア機能とユビキチンリガーゼ

パーキンはE3ユビキチンリガーゼとして機能するRINGフィンガー含有のタンパク質であり54,55、ユビキチン-プロテアソーム系(UPS)でE2リガーゼから分解の標的となった正常あるいは異常タンパク質へユビキチンを転移します。家族性PDに伴うパーキンの変異は、機能欠失(loss-of-function)によりパーキンの発現やリガーゼ活性にかかわる能力が低下するものと考えられています。パーキンの活性低下はプロテアソーム分解の基質の取り違えにより、強力な神経毒性を有するタンパク質の蓄積をもたらすと予測されています。一般に多くのE3リガーゼが高度な基質特異性を示すのに対し、パーキンはCDCrel154シンフィリン-156、α-シヌクレインに稀なO-グリコシル化型57,58Pael-R(parkin-associated endothelin receptor-like receptor)59シナプトタグミンXIアミノアシル-tRNA複合体p38サブユニット60、α/βチューブリン61など数多くの推定基質が報告されています。パーキン欠損マウスの研究で、パーキンが黒質線条体とミトコンドリアの正常機能に必要であることが明らかになっています62-64。パーキンのノックアウト動物ではわずかな行動欠陥やドーパミン・グルタミン酸作動性神経伝達の緩やかな変化、ドーパミン代謝の異常が認められます。興味深いのはパーキンの基質と思われるもののうちパーキン欠損マウスの脳に蓄積を示すものがまだ確認されていないことであり、このような基質の信憑性やプロテアソームでそれらの基質分解にかかわるといわれるパーキンの役割が疑問視されています。しかし、パーキン欠損マウスのプロテオーム解析によると、ミトコンドリアの酸化的リン酸化と酸化ストレス保護に関与する複数のタンパクで、そのレベル低下が明らかにされています63。年齢依存的な酸化的損傷の増大やミトコンドリア容量の低下はパーキン欠損マウスの表現型の1つであり、パーキンが正常なミトコンドリア機能の調節において何らかの役割を果たしているということを大いに示しています。哺乳動物細胞では、パーキンの過剰発現によってミトコンドリア依存性のアポトーシスを促進するような刺激に対して抵抗性ができて、パーキンの一部がミトコンドリア外膜に局在しています65。ショウジョウバエにおけるパーキンの過剰発現では、神経細胞のα-シヌクレインの発現が引き起こすα-シヌクレイン陽性のLB様封入体の形成と、選択的なドーパミンニューロンの消失から保護する作用がみとめられ66、パーキンに異常性のα-シヌクレイン沈着物をクリアする作用があることを強く示唆しています。パーキンのノックアウト動物やその他のPD遺伝モデルでドーパミンニューロンの脱落が存在しないことから、神経変性は長期的なタイムスケールで進行しているか、あるいは神経死を誘発する二次的な要因や環境性の’衝撃’を要するのではないかといわれています3

 

DJ-1(PARK7):レドックスセンサー・D2レセプター活性メディエータ

DJ-1は脳を含め哺乳類の組織に広く発現するタンパク質で、近年その生理機能が解明され始めています3,67。ニューロンとグリアで抗酸化機能を有するストレス応答性の多機能タンパク質であると考えられ、酸化ストレス分子の検出と、それに対する保護作用の役割を担っているようです。細胞の酸化的状態はDJ-1のミトコンドリア転移を促進します68。おそらく、ミスフォールドや凝集をおこしたタンパク質の再フォールディングあるいは分解を促進するようなUPSのシャペロンとして作用することで、ERストレスやプロテアソーム阻害から保護するといわれています。さらに、DJ-1は核内因子や細胞質のRNA結合タンパク質複合体との相互作用を通じ、転写および転写後レベルでストレス応答に関与する遺伝子の発現を左右しています6,67。また、グリセルアルデヒド3-リン酸デヒドロゲナーゼ(G3PDH)との相互作用により、PDにおける黒質の神経変性と関係しています。G3PDHは解糖系のほか神経細胞のアポトーシス誘導に関与する多機能タンパク質で、PD脳のLewy小体中のα-シヌクレインと共存しています69。以上述べた報告やその他の所見67から、PDの要因となるストレス・酸化応答におけるDJ-1とG3PDHの相互作用を解明するためのさらなる研究が必要と考えられます。生殖系列のDJ-1 遺伝子を破壊して作成したモデルマウスの電気生理学、神経化学、行動学による詳細な解析によると、このようなマウスには正常数の黒質ドーパミンニューロンが存在しているものの、オープンフィールド試験でドーパミン作動性神経の異常や運動低下症が認められるとの報告があります70。さらにDJ-1は黒質ニューロンのD2レセプター活性化の下流でおこる反応、特にシナプス前終末におけるD2レセプターによるドーパミンの再取り込みを仲介しているようです。一方、DJ-1が酸化ストレス因子に対して保護作用を示すという論拠として、DJ-1欠損マウスはMPTPの神経変性作用に過感受性を示すことも報告されています。MPTPの神経毒性作用は、ミトコンドリア複合体Ⅰ阻害が原因でおこるミトコンドリア機能障害や酸化ストレスによるものと考えられます。これらにアデノウイルスベクターによる遺伝子導入でDJ-1を復元したところ、すべての表現型マウスでその症状が回復しました71

 

PINK 1:ミトコンドリアキナーゼ

ミトコンドリアキナーゼと推定されているPINK1は、PDとミトコンドリアをはじめて直接的に関連付けた遺伝子です。この予測の通り、PINK1はプロテアソーム阻害によるミトコンドリア機能障害を部分的に保護する効果があると報告されています72。PINK1のキナーゼ活性はまだ立証されておらず、これまでのところミトコンドリア内の基質あるいは相互作用するタンパク質も同定されていません。PINK1によるミトコンドリア基質のリン酸化は、ミトコンドリア機能障害を阻止または誘導のどちらかに働く可能性があります。

 

既存・新規PD治療法:ドーパミン補充とレセプターアゴニスト

神経変性疾患の中でもPDに特有な点は、ドーパミン補充療法によるある程度の症状緩和療法が確立されているということです。こうした薬剤には、ドーパミン前駆体L-3,4-ジヒドロキシフェニルアラニン(L-DOPA)ドーパミンレセプターアゴニスト(ブロモクリプチン、パーゴライド、プラミペキソール、ロピニロール)や、ドーパミンを分解する酵素カテコール-O-メチルトランスフェラーゼのインヒビター(エンタカポン)があります。しかし、これら薬物治療の介入には副作用があるか、あるいは常習性の原因となります。例えば、L-DOPAはそれ自体が神経毒であり、PD進行の一因となることが多くの研究で指摘されています。

 

細胞補充

PDは、主としてSNpcドーパミンニューロンの極めて特殊な細胞集団が消失することによって生じるので、その治療戦略には、胎児性腹側中脳を複数部位に移植する73-75、あるいはドーパミン作動性細胞を模倣するように操作、誘導されてドーパミンニューロンの機能を発揮するような成体幹細胞・胚性幹細胞74,75を用いるなどの細胞補充療法がかかわっています。細胞治療の開発は概念的、臨床的に数々の問題に直面しており76、このような新しいアプローチが広く治療的に使用されるためには、移植生着率、移植技術、そして黒質線条体路を機能回復させる神経回路の再構築能を改善する必要があります。

 

抗炎症性薬剤

近年のPD研究では、毒性傷害-酸化ストレス-神経炎症・神経毒性-次の毒性傷害へとリンクするサイクルを遮断する因子が注目されています。グリアはニューロンに栄養供給することとが知られていますが、活性化グリアはNADPHオキシダーゼやiNOSを誘導してROS、NOを産生し、DAニューロンの損傷に介在するNO、過酸化水素をはじめスーパーオキシドのようなフリーラジカル酸素を放出します。死後SNの検視で広範なアストログリオーシス、活性化ミクログリア細胞の存在、腫瘍壊死因子(TNF)、インターロイキン-1β(IL-1β)、IL-2IL-4IL-677-79など炎症性サイトカイン量の上昇が明らかとなっていることから、アポトーシスを促進してミクログリア誘導性の酸化ストレスのサイクルを持続するようなグリア反応を阻害する戦略の開発、あるいは炎症性サイトカインを標的とする研究領域に関心が集まっています33,80,81。ピオグリタゾン(PPARアゴニスト)やミノサイクリン(テトラサイクリン誘導体)のような抗炎症作用をもつ薬剤は、神経毒で処理されたマウスで臨床効果があることがわかりました82。最近のあるプロスペクティブ研究では、市販の非ステロイド系抗炎症薬(NSAIDs)の常用者における孤発性PDの発症率が、同年齢の非使用者に比べ45%低いことがわかり、これは、炎症プロセスがPDの病態生理に重要な役割を果たしていることを裏付けています83。他の抗炎症系薬の中にもPD進行の危険率を下げる薬剤として使用できるかどうかが見直しされ、他の予防法との併用で有効な治療効果が得られるかもしれません。事実、家族性PDを引き起こすメカニズムと環境要因の関係について研究する領域に注目が高まっており、特に、環境有害物質、重金属やウイルス接触によって引き起こされる神経炎症が遺伝性の危険因子とどのように相互作用して黒質ドーパミンニューロンの変性と神経死を誘発しているのかということが一層理解されれば、発症と進行のメカニズムのさらなる手掛かりになるかもしれません。こういった環境要因がグリアの活性を栄養性から毒性へとそのバランスを変えてグリアの機能や免疫系を変化させ、神経細胞の酸化ストレスやミトコンドリア機能障害を悪化させて影響を受けた神経集団の変性を加速することが考えられます。

 

細胞死阻害剤

アポトーシスを特異的に調節・阻害する物質に関する研究は、PDにおいても重要な領域です。カスパーゼ-3はPD患者で過剰発現しているアポトーシスの重要なエフェクター分子であり85、複数の構造・調節タンパク質を切断してホメオスタシスを破壊し、アポトーシスを引き起こします86。最近の研究で、パン-カスパーゼインヒビターがMPTPとサルソリノールにより誘導される神経変性に対して神経保護作用を示すことが証明されました87。別のアポトーシス研究では、D3ドーパミンレセプターアゴニストのプラミペキソールによりBcl-2の産生が上昇すると報告されています88。Bcl-2はアポトーシスを阻害することから、プラミペキソールにはドーパミン作動性ニューロンを保護する作用が期待されます。c-junキナーゼ(JNK)のシグナリング経路は細胞ストレスによって誘起されることが多く、神経死との相関関係が認められることから、ドラッグデザインの新たな標的となっています。JNKインヒビター(SP 600125、AS601245)とJNK上流のアクチベーターMLK(mixed lineage kinase)のインヒビター(CEP-1347)はPDのMPTPモデルで神経保護作用が認められ89、脳卒中とPDへの使用が検討されています90,91

 

グルタミン酸

神経伝達物質のグルタミン酸も注目される研究領域です。PDにおいて、新皮質の黒質への入力は亢進性の機能を発揮しています。また、グルタミン酸は中脳腹側のドーパミンニューロンにおける補助伝達物質であり、ドーパミンニューロンの脱落で放出されます92。一部のグルタミンレセプターアンタゴニストは抗パーキンソン活性を有すると報告されています93,94

 

神経栄養因子サポート

その他の研究分野では、PDの病因や進行における神経栄養因子の枯渇の関与が上げられます。GDNF(グリア細胞由来神経栄養因子)はドーパミン作動性ニューロンと運動ニューロンで同定された最も強力な神経栄養因子であり、発達中のニューロンとアストロサイトに発現します。加齢に伴った黒質線条体系のGDNFの減少は、神経毒性や酸化的傷害で中脳腹側部ドーパミンニューロンの脆弱性が増大することと関係するのではないかと言われています。また、多くの研究からGDNFは齧歯類やヒト以外の霊長類でドーパミン神経終末の変性を阻止することにより、6-ヒドロキシドーパミン(6-OHDA)誘導性の毒性95-97やMPP+98,99など多くの神経毒による傷害からドーパミン作動性ニューロンを保護する働きがあると示唆されています。従って、GDNFやGDNFファミリーリガンド(Neurturin、Artemin、Persephin)のin vivo(ウィルスベクターによる遺伝子導入)あるいはex vivo(細胞形質転換)の遺伝子デリバリー治療によるアプローチは、PDの臨床治療を変貌させるかもしれません。近年、GDNFタンパク質の頭蓋内投与によるヒト臨床試験が開始されました。初期の所見ではGDNFが脳のドーパミン神経終末の発芽を誘導し、GDNF治療を受けた患者に機能改善がみとめられたことから期待が高まりました100-102。しかし残念なことにPhase I とPhase II の結果は(おそらく投与量・投与形態・カテーテル径の違いにより)一致しませんでした。さらにアムジェンは最近、安全性の問題からGDNFのヒト試験を中止しました。それでもなお、PD患者に対してAV-Neurturinのin vivo遺伝子治療による有効性を評価する臨床試験が進行しています。PDの新たな早期診断法の開発や代理マーカーの確立を目的とした有望な成果によって、基礎的知見と前臨床研究の差は狭められてきましたが、これが臨床試験の成功をもたらすまでにはより一層の研究努力が必要です103

 

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