Kalibrierung, Qualifizierung und Validierung

Die wichtigsten Merkmale, die die verschiedenen Qualitätsstufen beschreiben und voneinander unterscheiden, sind Rückverfolgbarkeit, Stabilität, Homogenität und Messunsicherheit. Diese werden im Folgenden näher erläutert.

Rückverfolgbarkeit

Ein entscheidendes Konzept für das Verständnis von Referenzmaterialien ist die messtechnische Rückführbarkeit. Dies bedeutet, dass der Wert eines Materials über eine lückenlose Messkette auf eine allgemein anerkannte Basiseinheit rückführbar ist.

Zertifizierte Referenzmaterialien (CRMs) müssen auf das SI rückführbar sein. Sie können von metrologischen Instituten oder von kommerziellen Herstellern von Referenzmaterialien hergestellt werden, die über eine Akkreditierung nach ISO 17034 verfügen. Es ist zu beachten, dass für die niedrigeren Qualitätsstufen in Abb. 1 (links), d. h. Referenzmaterial (RM) und Analysestandard, die messtechnische Rückführbarkeit keine zwingende Anforderung ist.

In der pharmazeutischen Qualitätskontrolle müssen spezifische Primärstandards gemäß den Arzneibüchern (z. B. USP, EP, BP usw.) verwendet werden. Alternativ werden auch Sekundär- oder Arbeitsstandards akzeptiert, die auf die entsprechenden Primärstandards der Arzneibücher rückführbar sind. Zwar ist die Rückführbarkeit auf das SI-System keine Anforderung, doch sollten Primär- oder Sekundärstandards gemäß den Arzneibüchern nur für die Monografiemethoden verwendet werden, für die sie bestimmt sind, wie in den Arzneibüchern definiert.

Homogenität

Die Homogenität ist eine entscheidende Eigenschaft von Referenzmaterialien (RMs), die die Konsistenz über alle Einheiten des Materials hinweg gewährleistet. Gemäß ISO 17034 müssen Hersteller von Referenzmaterialien Akzeptanzkriterien festlegen und die Homogenität ihrer Materialien bewerten. Dazu gehören geeignete Probenahmeverfahren zur Beurteilung der Homogenität. Ein homogenes Referenzmaterial ermöglicht es Anwendern, zuverlässige und vergleichbare Ergebnisse zu erzielen, unabhängig davon, welche Einheit sie verwenden, was für die Qualitätskontrolle und die Methodenvalidierung unerlässlich ist.

Stabilität

Die Stabilität ist ein weiteres entscheidendes Merkmal von Referenzmaterialien. Die Gewährleistung der Stabilität bedeutet, dass die Eigenschaften des Referenzmaterials über einen bestimmten Zeitraum hinweg innerhalb festgelegter Grenzen konstant bleiben. Dies ist von entscheidender Bedeutung, da Anwender darauf vertrauen müssen, dass die zertifizierten Werte des Referenzmaterials während seiner gesamten Haltbarkeitsdauer gültig bleiben. Dies wird in der Regel durch die Überwachung von Proben bei verschiedenen Temperaturen sichergestellt (beschleunigter Belastungstest, Echtzeit-Stabilitätstest).

Messunsicherheiten

Das Verständnis und die Quantifizierung von Unsicherheiten sind von grundlegender Bedeutung für die Herstellung und Verwendung zertifizierter Referenzmaterialien (CRMs). Hersteller von Referenzmaterialien müssen Unsicherheitsbudgets festlegen und die Unsicherheiten der zertifizierten Werte abschätzen. Dies ist entscheidend, da jede Messung mit einer gewissen Unsicherheit behaftet ist und die Anwender des Referenzmaterials wissen müssen, in welchem Bereich der wahre Wert voraussichtlich liegt.

Alle Faktoren, die zur Gesamtunsicherheit beitragen, müssen berücksichtigt werden; dies lässt sich in einem sogenannten Fischgräten- oder Ishikawa-Diagramm veranschaulichen.

Durch ordnungsgemäß bewertete und dokumentierte Unsicherheiten können Anwender fundierte Entscheidungen über die Eignung des Referenzmaterials für ihre spezifische Anwendung treffen.

Durch die Berücksichtigung dieser vier Schlüsselaspekte – Rückführbarkeit, Homogenität, Stabilität und Unsicherheiten – gewährleisten die Hersteller von Referenzmaterialien die Qualität und Zuverlässigkeit ihrer Produkte, was wiederum genaue und vergleichbare Messungen in verschiedenen Bereichen von Wissenschaft und Industrie ermöglicht.

Die folgende Tabelle zeigt die verschiedenen Qualitätsstufen von Referenzmaterialien und deren Anforderungen in Bezug auf die soeben beschriebenen Parameter. Wie bereits erwähnt, müssen zertifizierte Referenzmaterialien (CRMs) auf das SI rückführbar sein, und die Werte müssen mit einer Unsicherheit angegeben werden; zudem müssen Stabilität und Homogenität bewertet werden. Die Anforderungen an die Qualitätsstufe „RM“ (Referenzmaterial) sind weniger streng, wobei messtechnische Rückführbarkeit und die Angabe der Unsicherheit nicht zwingend vorgeschrieben sind.  Das Gleiche gilt für analytische Standards, wobei Stabilitäts- und Homogenitätsprüfungen optional sind.

Bei pharmazeutischen Primärstandards werden die Werte ebenfalls ohne Unsicherheit angegeben, und die Werte sind nicht auf das SI rückführbar.

Insbesondere sind unsere PHR-Produkte nicht nur auf die aktuelle Charge eines oder mehrerer Primärstandards der Pharmakopöe rückführbar, sondern weisen zudem einen SI-rückführbaren zertifizierten Wert auf. Somit sind diese Produkte neben pharmazeutischen Sekundärstandards auch zertifizierte Referenzmaterialien und können sowohl im ISO- als auch im Pharmakopöe-Kontext verwendet werden.

Auswahl von Referenzmaterialien je nach Untersuchungszweck

Die Auswahl des richtigen Referenzmaterials ist für die Prüfanwendung eines Labors von entscheidender Bedeutung, da die Ergebnisse nur so genau sind wie das verwendete Referenzmaterial. Die Wahl des Referenzmaterials hängt von der jeweiligen Aufgabe ab.

Für die Gerätequalifizierung und -kalibrierung muss die Rückverfolgbarkeit hergestellt und aufrechterhalten werden. Das ausgewählte Referenzmaterial spielt eine Schlüsselrolle dabei, einem Labor zu helfen, dies zu erreichen.

Bei den täglichen Routineprüfungen zur Systemtauglichkeit ist es wichtig, ein Referenzmaterial zu wählen, das praktisch, einfach in der Anwendung, zuverlässig und für den täglichen Gebrauch kostengünstig ist.

Bei der Methodenvalidierung ist die Verwendung hochgenauer und präziser Referenzmaterialien unerlässlich, um nachzuweisen, dass die Labormethode für den vorgesehenen Zweck geeignet ist.

Für die Identitätsbestätigung und das Screening gehören zu den wichtigsten Eigenschaften von Referenzmaterialien nachgewiesene Authentizität und eine gut etablierte Identität.

Bei Anwendungen im Zusammenhang mit Quantifizierung, Assays oder Stabilitätsbewertungen sind stabile und genaue zertifizierte Referenzmaterialien (CRMs) erforderlich.

Die Auswahl zweckgeeigneter Referenzmaterialien kann von verschiedenen Faktoren abhängen, wie beispielsweise behördlichen Anforderungen, Verfügbarkeit, Art der Prüfanwendung, Genauigkeitsgrad und Probenmatrix.

Weitere Informationen: Wichtige ISO-Dokumente für Hersteller von Referenzmaterialien (RMPs)

Nachfolgend finden Sie eine Übersicht über die relevanten ISO-Dokumente, in denen die Verfahren beschrieben sind, die von nach ISO 17034 akkreditierten Herstellern von Referenzmaterialien befolgt werden müssen oder können. Unser Unternehmen verfügt weltweit an drei Produktionsstandorten über eine Akkreditierung nach ISO 17034.

ISO 17034 – Allgemeine Anforderungen an die Kompetenz von Referenzmaterialherstellern

• Zweck: Dies ist das primäre normative Dokument, das die allgemeinen Anforderungen an die Kompetenz und den einheitlichen Betrieb von RMPs festlegt.
• Geltungsbereich: Es deckt alle Arten von Referenzmaterialien (RMs) ab, einschließlich zertifizierter Referenzmaterialien (CRMs).
• Vorteile: Die Umsetzung der ISO 17034 demonstriert das Engagement eines Herstellers für Qualität, Genauigkeit und Konsistenz, stärkt das Vertrauen der Anwender und erfüllt regulatorische Anforderungen. Die ISO 17034 muss für die Akkreditierung eingehalten werden; die anderen Normen sind nicht verpflichtend, helfen den Herstellern von Referenzmaterialien jedoch bei der Erfüllung der Anforderungen der ISO 17034.

ISO-Leitfaden 30 – Referenzmaterialien – Ausgewählte Begriffe und Definitionen

Zweck: Dieser Leitfaden enthält wesentliche Definitionen und Begriffe für Referenzmaterialien und die damit verbundenen Konzepte und gewährleistet so eine klare und einheitliche Kommunikation in diesem Bereich. 

ISO 33401:2024 (ehemals ISO-Leitfaden 31) – Referenzmaterialien – Inhalt von Zertifikaten, Etiketten und Begleitdokumentation

• Zweck: Dieses Dokument beschreibt die Informationen, die auf den Zertifikaten und Etiketten für Referenzmaterialien enthalten sein müssen. Dadurch wird sichergestellt, dass umfassende und standardisierte Informationen über die Eigenschaften und den Verwendungszweck des Referenzmaterials bereitgestellt werden. 

ISO 33403:2024 (ehemals ISO-Leitfaden 33) – Referenzmaterialien – Anforderungen und Empfehlungen für die Verwendung

• Zweck: Dieses Dokument beschreibt bewährte Verfahren für die Verwendung von Referenzmaterialien (RM) und insbesondere von zertifizierten Referenzmaterialien (CRM) in Messprozessen, einschließlich der Bewertung der Präzision und Richtigkeit von Messverfahren, der Qualitätskontrolle, der Zuordnung von Werten zu Materialien, der Kalibrierung und der Festlegung konventioneller Skalen.

ISO 33405:2024 (ehemals ISO-Leitfaden 35) – Referenzmaterialien – Ansätze zur Charakterisierung und Bewertung von Homogenität und Stabilität

• Zweck: Dieser Leitfaden bietet einen Rahmen für die Prozesse zur Zertifizierung von Referenzmaterialien, einschließlich der Grundsätze für die Charakterisierung, die Bewertung der Homogenität und Stabilität sowie der statistischen Grundsätze für die Zuordnung zertifizierter Werte und Unsicherheiten. 

ISO 33406:2024 Ansätze zur Herstellung von Referenzmaterialien mit qualitativen Eigenschaften

• Zweck: Dieses Dokument liefert Konzepte zu den folgenden Aspekten der Herstellung von Referenzmaterialien (RMs): die Bewertung der Homogenität; die Bewertung der Stabilität und das Management der Risiken im Zusammenhang mit möglichen Stabilitätsproblemen hinsichtlich der relevanten Eigenschaften; die Charakterisierung und Wertzuweisung von Eigenschaften eines RM; die Bewertung der Unsicherheit für zertifizierte Werte; die Herstellung der messtechnischen Rückführbarkeit zertifizierter Werte.