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Conjugados anticorpo-medicamento (ADC) e bioconjugação

Conjugados anticorpo-medicamento (ADC) e bioconjugação

A bioconjugação envolve a ligação de moléculas umas às outras, na qual pelo menos um dos reagentes é uma biomolécula, geralmente um anticorpo, proteína ou oligonucleotídeo. Os bioconjugados são usados para a detecção, quantificação ou busca e rastreio de biomoléculas nas áreas de biotecnologia, medicina e nanotecnologia. As aplicações incluem a ligação de sondas fluorescentes a anticorpos para citometria de fluxo e microscopia, ligação de anticorpos a esferas para imunoprecipitação, ligação de anticorpos a medicamentos para o desenvolvimento de terapias, e reticulação de proteínas para detectar as suas interações biológicas.  

A tecnologia de conjugados anticorpo-medicamento (ADC, do inglês, antibody-drug conjugation) usa anticorpos monoclonais para liberação de insumos farmacêuticos potentes ou de alta atividade (HPAPIs, do inglês, highly active or potent pharmaceutical ingredients) para células-alvo. Em sua forma conjugada, os HPAPIs exibem uma atividade terapêutica mais seletiva, poupando células não-alvo. A técnica de bioconjugação é usada para a liberação direcionada e segura de medicamentos. As propriedades físicas e químicas, comprimento, tamanho molecular, solubilidade em água, facilidade de clivagem do reagente, os critérios da aplicação, bem como os grupos funcionais visados para o acoplamento, determinam quais reagentes de reticulação e quais métodos de reação são escolhidos para otimizar a bioconjugação.


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Tipos de reticulador para bioconjugação

Um dos aspectos fundamentais do desenvolvimento de reticuladores é a característica homobifuncional ou heterobifuncional do reagente. A grande maioria dos reagentes de bioconjugação são bifuncionais, com dois grupos reativos geralmente localizados nas extremidades externas de um espaçador orgânico. Em um composto homobifuncional, os dois grupos reativos são idênticos, enquanto em um composto heterobifuncional, os grupos são diferentes. Reagentes heterobifuncionais apresentam grandes vantagens em relação aos reagentes homobifuncionais na formação de bioconjugados, uma vez que um grupo terminal reativo se acopla apenas a um grupo funcional específico, enquanto o outro grupo terminal reativo reage com um grupo funcional diferente.

Comprimento do reticulador para bioconjugação

As dimensões e comprimento linear total da molécula-alvo antes e após a conjugação devem ser considerados ao escolher um reticulador ou reagente de modificação para a reação de conjugação. O braço espaçador ou ponte transversal do reagente é o principal determinante do comprimento molecular do composto resultante. Dessa forma, reticuladores de tamanhos diferentes se tornam réguas moleculares para medir as distâncias entre grupos funcionais em biomoléculas.

Reticuladores para bioconjugação cliváveis e não cliváveis

É importante que o reticulador seja clivável se houver a necessidade de isolar e analisar as biomoléculas que estão interagindo, como por ex., um reticulador usado para detectar interações proteicas. Alternativamente, um reticulador não clivável pode ser utilizado quando for necessário ter estabilidade, por ex., um anticorpo ligado a uma resina para captura de proteínas.

Reticuladores para bioconjugação hidrofóbicos e hidrofílicos

Em algumas aplicações, a hidrofobicidade do reagente pode ser uma vantagem, em especial quando a aplicação envolve a penetração de membranas celulares. Reagentes hidrofóbicos sem grupos fortemente polares atravessam as membranas celulares rapidamente para a reticulação ou marcação de proteínas intracelulares. Por outro lado, os reticuladores hidrofílicos não causam agregação nem precipitação da molécula com a qual interagem e podem levar à solubilidade em água dos anticorpos e proteínas que são modificadas por eles. O uso de reagentes de bioconjugação hidrofílicos também resulta em maior biocompatibilidade.

Grupos funcionais visados na bioconjugação

Os grupos funcionais mais reativos em biomoléculas são aqueles associados aos heteroátomos N, O e S, que são nucleofílicos devido a um par de elétrons não compartilhado e podem reagir espontaneamente com os grupos ativos compatíveis e eletrofílicos em reticuladores e reagentes de modificação. Em muitos casos, os grupos funcionais nucleofílicos das biomoléculas são livres e acessíveis. No entanto, em alguns casos, eles são criados para permitir a reatividade e o acoplamento. Existem vários reagentes especializados disponíveis que facilitam a criação de um grupo funcional apropriado para bioconjugação, caso o grupo desejado não esteja disponível. Os grupos funcionais que ocorrem naturalmente nas biomoléculas são aminas, tióis, hidroxilas, carboxilatos, aldeídos, fosfatos orgânicos e hidrogênios reativos em determinados átomos de carvão ativado.

Desenvolvimento e fabricação de ADCs

A jornada de desenvolvimento de conjugados anticorpo-medicamento (ADC) requer conhecimento especializado em desenvolvimento, manufatura, formulação e testes de moléculas pequenas e grandes. A escolha de um parceiro experiente, que possui essas habilidades, bem como as instalações de contenção necessárias, podem ajudar no desenvolvimento do seu ADC até o lançamento no mercado. Os ADCs são moléculas desafiadoras que requerem conjuntos de fabricação avançados com equipamentos específicos apenas para a caracterização da molécula e demonstração da sua pureza, homogeneidade e estabilidade.





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