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Síntese de peptídeos

Um peptídeo é composto por dois ou mais aminoácidos ligados por uma ligação amida, formando uma cadeia de aminoácidos com um comprimento típico de 2-70 aminoácidos. Os peptídeos diferem das proteínas por não precisarem passar pelo processo de enovelamento para terem atividade biológica. Peptídeos podem ocorrer de forma endógena como hormônios peptídicos, como a angiotensina, LHRH, encefalina, e como toxinas em plantas e animais. Os peptídeos são de grande interesse como compostos-guia para a descoberta de medicamentos e também podendo ser eles próprios medicamentos. Eles também têm aplicação em vacinas, biomateriais, sondas histológicas e são usados em grandes quantidades como antígenos para a geração de anticorpos. 

Os peptídeos são sintetizados quimicamente em solução ou em fase sólida. Esse processo envolve a formação direcionada e seletiva de uma ligação amida entre um aminoácido protegido por um grupo N e um aminoácido com um grupo amina livre e o ácido carboxílico protegido. Na síntese em fase sólida, o grupo que protege a carboxila é ligado a um polímero de suporte. Após a formação da ligação, o grupo protetor da amina do dipeptídeo é removido, e o próximo aminoácido com grupo N protegido é acoplado.


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Os grupos protetores de cadeias laterais para a síntese de peptídeos em fase sólida (SPPS) costumam ser escolhidos de modo a serem clivados simultaneamente com o desprendimento do peptídeo da resina.

Figura 2Grupos protetores de cadeias laterais para a síntese de peptídeos Boc em fase sólida (SPPS)

A síntese de peptídeos em fase sólida (SPPS) é o método mais comumente utilizado de síntese de peptídeos devido à sua eficiência, simplicidade, rapidez e facilidade de paralelização. A SPPS envolve a adição sequencial de resíduos de aminoácidos e de aminoácidos com cadeias laterais protegidas a um aminoácido ou peptídeo ligado a um suporte polimérico insolúvel (Figura 1).

A N-α-proteção é feita utilizando um grupo Boc suscetível a ácidos (Boc SPPS) ou um grupo Fmoc suscetível a bases (Fmoc SPPS). Após a remoção desse grupo protetor, o próximo aminoácido protegido é adicionado utilizando um reagente de acoplamento ou um derivado de aminoácido protegido pré-ativado. O aminoácido C-terminal é ancorado à resina por um ligante, cuja natureza determina as condições necessárias para a liberação do peptídeo do suporte após o alongamento da cadeia. Os grupos protetores de cadeias laterais costumam ser escolhidos de modo a serem clivados simultaneamente com o desprendimento do peptídeo da resina (Figura 2 e 3).

Os grupos protetores de cadeias laterais para a síntese de peptídeos em fase sólida (SPPS) costumam ser escolhidos de modo a serem clivados simultaneamente com o desprendimento do peptídeo da resina.

Figura 3.Grupos protetores para cadeias laterais para a síntese em fase sólida de peptídeos (SPPS) com Fmoc

A maioria dos peptídeos é preparada usando o método com Fmoc no qual a clivagem final e desproteção é realizada através do tratamento com ácido trifluoracético, diferentemente do método com Boc, que requer o uso de equipamento especializado com ácido fluorídrico (HF) anidro líquido, que é altamente corrosivo e tóxico.

Peptídeos de 50 aminoácidos podem ser preparados de forma rotineira, embora a síntese de proteínas com mais de 100 aminoácidos seja frequentemente relatada. Proteínas mais longas podem ser preparadas através da ligação química nativa de peptídeos totalmente desprotegidos em solução. Com essa metodologia, é possível sintetizar peptídeos naturais que são difíceis de serem expressos em bactérias, ou incorporar aminoácidos não naturais ou D-aminoácidos, e gerar peptídeos cíclicos, ramificados, marcados e com modificações pós-tradução.

A síntese de peptídeos em fase líquida que, em geral, utiliza proteção com Boc ou Z-amino, foi suplantada pela síntese de peptídeos em fase sólida, exceto para casos de processos existentes de síntese de peptídeos em larga escala para fins industriais.





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