Kalibrace, kvalifikace a validace

Hlavními charakteristikami, které popisují a odlišují jednotlivé stupně kvality, jsou sledovatelnost, stabilita, homogenita a nejistota měření. Tyto charakteristiky budou dále posouzeny v následujícím textu.

Vysledovatelnost

Klíčovým pojmem pro pochopení referenčních materiálů je metrologická sledovatelnost. To znamená, že hodnota materiálu je sledovatelná až k všeobecně uznávané základní jednotce prostřednictvím nepřerušeného řetězce měření.

Certifikované referenční materiály (CRM) musí být sledovatelné k jednotkám SI. Mohou být vyráběny metrologickými ústavy nebo komerčními výrobci referenčních materiálů, kteří jsou držiteli akreditace podle normy ISO 17034. Upozorňujeme, že u nižších stupňů kvality na obr. 1 (vlevo), tj. u referenčního materiálu (RM) a analytického standardu, není metrologická sledovatelnost povinným požadavkem.

Při farmaceutické kontrole kvality je nutné používat specifické primární standardy podle lékopisů (např. USP, EP, BP atd.). Alternativně jsou přijatelné i sekundární nebo pracovní standardy, které jsou vysledovatelné k odpovídajícím primárním standardům daného lékopisu. Ačkoli vysledovatelnost k soustavě SI není požadavkem, primární nebo sekundární standardy podle lékopisů by měly být používány pouze pro monografické metody, pro které jsou určeny, jak je definováno v daném lékopisu.

Homogenita

Homogenita je klíčovou vlastností referenčních materiálů (RM), která zajišťuje konzistenci napříč všemi jednotkami materiálu. Podle normy ISO 17034 musí výrobci referenčních materiálů specifikovat kritéria přijatelnosti a posoudit homogenitu svých materiálů. To zahrnuje vhodné postupy odběru vzorků pro hodnocení homogenity. Homogenní referenční materiál umožňuje uživatelům získat spolehlivé a srovnatelné výsledky bez ohledu na to, kterou jednotku použijí, což je zásadní pro účely kontroly kvality a validace metod.

Stabilita

Stabilita je další klíčovou vlastností referenčních materiálů. Zajištění stability znamená, že vlastnosti referenčního materiálu zůstávají v průběhu času konstantní v rámci stanovených mezí. To je zásadní, protože uživatelé musí mít jistotu, že certifikované hodnoty referenčního materiálu zůstávají platné po celou dobu jeho skladovatelnosti. To se obvykle zajišťuje sledováním vzorků při různých teplotách (zrychlená zátěžová zkouška, zkouška stability v reálném čase).

Měřicí nejistoty

Porozumění a kvantifikace nejistot je zásadní při výrobě a používání certifikovaných referenčních materiálů (CRM). Výrobci referenčních materiálů musí stanovit rozpočty nejistot a odhadnout nejistoty certifikovaných hodnot. To je zásadní, protože každé měření má určitý stupeň nejistoty a uživatelé referenčního materiálu potřebují znát rozsah, v němž se pravděpodobně nachází skutečná hodnota.

Je třeba zohlednit všechny faktory, které přispívají k celkové nejistotě, což lze znázornit v takzvaném diagramu rybí kosti nebo Ishikawově diagramu.

Díky řádně vyhodnoceným a uvedeným nejistotám mohou uživatelé činit informovaná rozhodnutí o vhodnosti referenčního materiálu pro jejich konkrétní použití.

Zohledněním těchto čtyř klíčových aspektů – vysledovatelnosti, homogenity, stability a nejistot – zajišťují výrobci referenčních materiálů kvalitu a spolehlivost svých produktů, což následně podporuje přesná a srovnatelná měření v různých oblastech vědy a průmyslu.

Níže uvedená tabulka ukazuje různé stupně kvality referenčních materiálů a jejich požadavky s ohledem na právě popsané parametry. Jak již bylo zmíněno, certifikované referenční materiály (CRM) musí být sledovatelné k SI a hodnoty musí být uváděny s nejistotou; musí být posouzena stabilita a homogenita. Požadavky na stupeň kvality RM (referenční materiál) jsou méně náročné, přičemž metrologická sledovatelnost a nejistota nejsou povinné.  Totéž platí pro analytické standardy, přičemž zkoušky stability a homogenity jsou volitelné.

U farmaceutických primárních standardů se hodnoty rovněž uvádějí bez uvedení nejistoty a nejsou sledovatelné k SI.

Je třeba zdůraznit, že naše produkty PHR jsou sledovatelné nejen k aktuální šarži jednoho nebo více primárních standardů podle lékopisu, ale také nesou certifikovanou hodnotu sledovatelnou k SI. Tyto produkty jsou tedy kromě farmaceutických sekundárních standardů také certifikovanými referenčními materiály a lze je použít jak v kontextu ISO, tak v kontextu lékopisu.

Výběr referenčních materiálů podle účelu testování

Výběr správného referenčního materiálu má pro testovací činnost laboratoře zásadní význam, protože přesnost výsledků závisí na přesnosti použitého referenčního materiálu. Volba referenčního materiálu závisí na konkrétním úkolu, který je třeba splnit.

Pro kvalifikaci a kalibraci přístrojů je nutné zajistit a udržovat sledovatelnost. Vybraný referenční materiál hraje klíčovou roli při dosahování tohoto cíle laboratoří.

Při každodenním rutinním testování vhodnosti systému je důležité zvolit referenční materiál, který je praktický, snadno použitelný, spolehlivý a nákladově efektivní pro každodenní použití.

Při validaci metod je použití vysoce přesných a precizních referenčních materiálů nezbytné k prokázání, že laboratorní metoda je vhodná pro daný účel.

Pro účely potvrzení identity a screeningu patří mezi klíčové vlastnosti referenčních materiálů prokázaná autentičnost a dobře stanovená identita.

V aplikacích zahrnujících kvantifikaci, analýzy nebo hodnocení stability jsou vyžadovány stabilní a přesné certifikované referenční materiály (CRM).

Výběr referenčních materiálů vhodných pro daný účel může záviset na několika faktorech, jako jsou regulační požadavky, dostupnost, typ testovací aplikace, úroveň přesnosti a matrice vzorku.

Další informace: Klíčové dokumenty ISO pro výrobce referenčních materiálů (RMP)

Níže naleznete přehled příslušných dokumentů ISO popisujících postupy, které musí nebo mohou dodržovat výrobci referenčních materiálů akreditovaní podle normy ISO 17034. Naše společnost je držitelem akreditace podle normy ISO 17034 ve třech výrobních závodech po celém světě.

ISO 17034 – Obecné požadavky na kompetenci výrobců referenčních materiálů

• Účel: Jedná se o primární normativní dokument, který specifikuje obecné požadavky na kompetenci a konzistentní provoz výrobců referenčních materiálů.
• Rozsah: Zahrnuje všechny typy referenčních materiálů (RM), včetně certifikovaných referenčních materiálů (CRM).
• Výhody: Zavedení normy ISO 17034 dokládá závazek výrobce k kvalitě, přesnosti a konzistentnosti, buduje důvěru uživatelů a splňuje regulační požadavky. Norma 17034 musí být dodržována pro účely akreditace, ostatní normy nejsou povinné, ale pomáhají výrobcům referenčních materiálů splnit požadavky normy ISO 17034.

Průvodce ISO 30 – Referenční materiály — Vybrané pojmy a definice

Účel: Tato příručka poskytuje základní definice a terminologii týkající se referenčních materiálů a souvisejících pojmů, čímž zajišťuje jasnou a konzistentní komunikaci v dané oblasti. 

ISO 33401:2024 (dříve ISO Guide 31) – Referenční materiály – Obsah certifikátů, štítků a doprovodné dokumentace

• Účel: Tento dokument popisuje informace, které musí být uvedeny na certifikátech a štítcích referenčních materiálů. Tím je zajištěno poskytnutí komplexních a standardizovaných informací o vlastnostech referenčního materiálu a jeho zamýšleném použití. 

ISO 33403:2024 (dříve ISO Guide 33) – Referenční materiály – Požadavky a doporučení pro použití

• Účel: Tento dokument popisuje osvědčené postupy při používání referenčních materiálů (RM), a zejména certifikovaných referenčních materiálů (CRM), v měřicích procesech, včetně posuzování přesnosti a správnosti měřicích metod; kontroly kvality; přiřazování hodnot materiálům; kalibrace a stanovování konvenčních stupnic.

ISO 33405:2024 (dříve ISO Guide 35) – Referenční materiály – Postupy pro charakterizaci a posuzování homogenity a stability

• Účel: Tato příručka poskytuje rámec pro procesy související s certifikací referenčních materiálů, včetně zásad pro charakterizaci, hodnocení homogenity a stability a statistických zásad používaných pro přiřazování certifikovaných hodnot a nejistot. 

ISO 33406:2024 Postupy pro výrobu referenčních materiálů s kvalitativními vlastnostmi

• Účel: Tento dokument poskytuje koncepce týkající se následujících aspektů výroby referenčních materiálů (RM): posuzování homogenity; posuzování stability a řízení rizik spojených s možnými problémy stability souvisejícími s sledovanými vlastnostmi; charakterizace a přiřazování hodnot vlastností referenčního materiálu; vyhodnocení nejistoty certifikovaných hodnot; stanovení metrologické vysledovatelnosti certifikovaných hodnot.