Fabricación de conjugados de anticuerpos y fármacos
Los conjugados de anticuerpos y fármacos (ADC) son fármacos que utilizan anticuerpos monoclonales (mAb) para administrar un principio activo farmacéutico de alta potencia (HPAPI) a las células diana. Los ADC consisten en un anticuerpo monoclonal (mAb) conjugado con una carga útil a través de un enlazador estable. El enlazador garantiza que la carga útil permanezca unida al anticuerpo hasta que llegue al sitio diana, minimizando así la toxicidad fuera de la diana. Aunque la mayoría de los ADC aprobados, y los que se encuentran en desarrollo, se dirigen a diversas indicaciones oncológicas, estos complejos fármacos son muy prometedores para el tratamiento de otras muchas enfermedades.
Debido a las complejidades de la fabricación de ADC, la externalización a un CDMO con experiencia puede ser una decisión estratégica para superar los retos de la producción de ADC, reducir los riesgos y acelerar los plazos para llegar a la fase clínica y al mercado.
Tanto si está considerando externalizar a un CDMO como si busca mejorar sus capacidades internas con materias primas de alta calidad y equipos a medida, estamos aquí para apoyarle en cada etapa de su proceso. Póngase en contacto con nosotros para obtener más información sobre nuestras soluciones integrales diseñadas para satisfacer sus necesidades de fabricación de ADC.
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Retos del desarrollo y la fabricación de ADC
El desarrollo y la fabricación de ADC son más complejos que los de los mAb, ya que requieren una gran experiencia técnica y medidas de contención sólidas para garantizar la seguridad del operador. Por lo general, se necesita experiencia en el desarrollo de HPAPI y moléculas grandes, química de enlaces y conjugación, junto con capacidades analíticas para caracterizar y demostrar la pureza, homogeneidad y estabilidad del producto ADC. Además, las instalaciones de fabricación suelen contar con equipos especializados diseñados para mitigar el riesgo de exposición del operador a las cargas útiles altamente citotóxicas.
El desarrollo satisfactorio y la producción consistente de la molécula de ADC deseada dependen de varios factores, entre los que se incluyen:
- Conjugación: No debe afectar a la funcionalidad del mAb; puede ser no específica de un sitio o específica de un sitio, dependiendo del método de conjugación.
- Diseño del enlazador: Afecta a la estabilidad del ADC tras su administración al paciente, a la eficiencia de la liberación de la carga útil en el sitio diana, a la farmacocinética, a la eficacia y a la toxicidad.
- Relación fármaco-anticuerpo (DAR): debe alcanzarse el número medio deseado de moléculas de HPAPI o fármaco conjugadas con el mAb. Una DAR baja puede reducir la eficacia del ADC, mientras que una DAR alta puede afectar negativamente a la estructura del mAb, su estabilidad, la unión al objetivo y el perfil de seguridad general.
- Purificación eficiente: optimizada para eliminar de forma fiable los contaminantes relacionados con el proceso, los enlaces residuales y la carga útil citotóxica del HPAPI.
- Purificación consistente: Para mantener el efecto terapéutico deseado, para cualquier DAR dado debe haber una baja variabilidad en la composición del ADC.
- Contención fiable: es fundamental a lo largo de todo el flujo de trabajo de fabricación para mantener la seguridad del operador. Los sistemas de un solo uso proporcionan una solución flexible, segura y fiable para una fabricación exitosa de ADC.
- Formulación estable y segura: La administración parenteral requiere la selección de excipientes de alta calidad. La estabilidad, la solubilidad y la administrabilidad del ADC son requisitos para una eficacia terapéutica óptima.
A lo largo del proceso de fabricación de ADC, es fundamental seleccionar productos y tecnologías que garanticen una alta seguridad del operador, reduzcan el riesgo de contaminación y permitan una escalabilidad fluida desde el desarrollo hasta la producción conforme a las buenas prácticas de fabricación (GMP). Los sistemas de un solo uso ofrecen una solución segura, reproducible y escalable, que permite obtener altos rendimientos que cumplen con los atributos de calidad deseados. La documentación exhaustiva sobre sustancias extraíbles y lixiviables proporcionada por el proveedor facilita la evaluación de riesgos y acelera el camino hacia una fabricación de ADC exitosa y segura.
Visite nuestro buscador de documentos para consultar fichas técnicas, certificados y documentación técnica.
Flujo de trabajo
Bioconjugación
Los reactivos de la carga útil de HPAPI o del complejo de carga útil-enlazador suelen prepararse por separado. Una bioconjugación satisfactoria optimiza la adición de reactivos y garantiza una mezcla adecuada, con supervisión y control de la reacción de bioconjugación.
Más información: Fabricación de ADC: Conjugación
Purificación
Para purificar el ADC se utiliza cromatografía y/o filtración de flujo tangencial (TFF). El objetivo es eliminar las especies no deseadas, como moléculas con una relación DAR indeseable, agregados, restos de enlazador y carga útil no conjugados, y disolventes de reacción. Las cargas útiles conjugadas pueden favorecer la agregación del ADC, especialmente si son muy hidrofóbicas, lo que supone un reto adicional para la purificación.
Más información: Fabricación de conjugados de anticuerpos y fármacos: Purificación
Purificación adicional y formulación final
Puede ser necesaria una purificación adicional para reducir los contaminantes y transferir el ADC al tampón de formulación. Es fundamental mantener la solubilidad del ADC, sobre todo teniendo en cuenta su elevada hidrofobicidad habitual. El uso de productos químicos de alta calidad, como tampones, reguladores de pH, tensioactivos, estabilizadores y excipientes reductores de la viscosidad, favorece una purificación eficaz y una formulación final estable.
Más información: Formulación de biomoléculas
Filtración estéril
El ADC a granel formulado se somete a un filtrado estéril antes del envasado o del envío para su envasado externo. Es fundamental contar con un sistema de contención adecuado para mantener la esterilidad del ADC a granel y garantizar la seguridad del operador frente a la carga útil de HPAPI, que es altamente tóxica.
Más información: Filtros estériles
Rellenar y terminar
El producto farmacéutico ADC a granel se somete a una filtración estéril antes del llenado. Unos sistemas de filtración final y llenado bien diseñados pueden minimizar la pérdida de producto y maximizar el rendimiento del ADC, al tiempo que permiten realizar pruebas de integridad del filtro y mantienen la esterilidad y la contención necesarias para la seguridad del operador.
Más información: Filtración estéril final y llenado
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