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Building blocks d'agents de dégradation des protéines

Modèle tridimensionnel de la structure d'un co-cristal ; la PROTAC en vert se lie à la cible en jaune et à l'ubiquitine E3 en rose pour une dégradation ciblée de la protéine.

La dégradation ciblée des protéines (TPD pour "Targeted Protein Degradation") est une nouvelle méthode pour la recherche de nouveaux médicaments. Elle consiste à infiltrer la voie de dégradation protéasomale des cellules afin d'éliminer rapidement et efficacement des protéines cibles. Cette stratégie permettrait de développer de nouveaux médicaments totalement différents des inhibiteurs classiques. Elle pourrait même être utilisée pour accéder à des cibles protéiques impossibles à inhiber avec les médicaments conventionnels et aux maladies difficiles à traiter.

Nos divers "building blocks" d'agents de dégradation des protéines vous permettent de créer facilement des banques d'agents de dégradation de protéines qui peuvent être criblées pour identifier les agents capables de dégrader efficacement votre protéine cible dans les cellules. Nos agents de dégradation des protéines, comme les chimères ciblant la protéolyse (molécules PROTAC®), sont des molécules bifonctionnelles constituées de 3 éléments principaux :

  • Un ligand à une extrémité qui cible la protéine d'intérêt
  • Un deuxième ligand à l'extrémité opposée qui se lie à une E3-ligase
  • Un agent de couplage au centre qui relie les deux extrémités



Building blocks d'agents de dégradation des protéines

Nos "building blocks" d'agents de dégradation des protéines sont des permutations des éléments suivants :

  • Ligands Cereblon (CRBN) ou von Hippel-Lindau (VHL) ciblant l'E3-ligase
  • Agents de couplage de différentes longueurs et compositions
  • Sites de conjugaison réagissant à des groupements fonctionnels courants

Tout ce dont vous avez besoin pour réussir une dégradation ciblée des protéines

La liaison simultanée de deux protéines à l'agent de dégradation rapproche suffisamment la protéine d'intérêt de l'enzyme E2 associée à l'E3-ligase pour entraîner sa polyubiquitinylation, l'orientant ainsi vers une voie de dégradation par le protéasome.

Pour une dégradation efficace des protéines, il est crucial que les nanoagents de dégradation soient conçus avec précision. La moindre modification des ligands et des agents de couplage peut perturber la liaison à la protéine ciblée ou à l'E3-ligase. De nombreux analogues ayant des structures légèrement différentes sont donc synthétisés et criblés in vivo afin d'identifier le meilleur agent de dégradation de la protéine cible.

Nos "building blocks" d'agents de dégradation sont une collection de conjugués agent de couplage/ligand E3 comportant un groupement fonctionnel pendant destiné à se lier de manière covalente à un ligand cible afin de simplifier la synthèse. Le même groupement fonctionnel étant présent dans toute la série, un même ligand cible peut être conjugué simultanément à différents "building blocks" d'agents de dégradation pour faciliter la constitution d'une banque et son criblage ultérieur.

Avantages de nos "building blocks" d'agents de dégradation des protéines

  • Compatibilité : les linkers se conjuguent aux groupements fonctionnels courants présents sur les ligands cibles.
  • Conception moléculaire : la diversité stratégique des combinaisons de linkers et de ligands facilite la conception des agents de dégradation des protéines cibles.
  • Gain de temps pour la synthèse : les conjugués ligand E3/agent de couplage réduisent le temps passé sur la synthèse des agents de dégradation.
  • Constitution de banques : l'utilisation de "building blocks" d'agents de dégradation présentant le même site de conjugaison permet la création simultanée de plusieurs agents de dégradation en synthèse parallèle.

PROTAC® est une marque déposée d'Arvinas Operations, Inc. et est utilisée sous licence.




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