靶向蛋白质降解

与传统基于占位的小分子抑制相比，PROTAC^®介导的靶点降解具有诸多优势。由先导化合物、有效载荷或抑制剂开发而来的降解剂，在细胞响应和靶点选择性方面均有所提升。由于降解剂不会随靶点一同被清除，因此可被回收利用，并在较低剂量下发挥催化作用。 最后，约80%的蛋白质靶点因缺乏明确的结合腔或活性位点而被视为传统小分子难以成药（“不可成药靶点”），但通过利用其将多种靶点招募至E3连接酶的能力，亲和力较低的结合剂已被成功开发为有效的降解剂。部分基于这些原因，蛋白质降解剂已被确认为药物发现领域的新型治疗模式，并作为研究工具拥有广阔的前景。

由于蛋白质降解剂同时与靶蛋白和E3连接酶相互作用，其设计并非易事。 通常采用模块化方法构建 PROTAC^® 化合物库，以筛选可降解目标蛋白的化合物。为此，需要对 E3 配体、靶向弹头和连接子进行策略性组合，并日益关注连接子的性质和出口向量。针对靶向特异性降解剂库中的每个成员，都会分析其在细胞中对目标蛋白的耗竭情况，从而为进一步优化和表征提供线索。

PROTAC^®是Arvinas Operations, Inc.的注册商标，经许可使用。