Merck

蛋白降解剂合成砌块

共晶体结构的3D模型,绿色的PROTAC与黄色的靶点结合,粉红色的E3泛素用于靶蛋白降解。

靶向蛋白降解(TPD)是一种全新的新药研发方法,可有效渗透细胞的蛋白酶体降解途径,从细胞中快速清除靶蛋白。该策略有望开发出与传统抑制剂截然不同的新疗法,甚至可用于“不可成药”的蛋白靶标和难以治疗的疾病。

我们多样化的蛋白质降解剂合成砌块产品线可助您轻松构建蛋白降解剂文库,并基于该文库进行筛选,以从细胞中有效降解目标蛋白。我们的蛋白降解剂(例如蛋白水解靶向嵌合体PROTAC® 分子)是由三种主要成分组成的生物功能化分子。

  • 一端配体靶向目标蛋白质 (POI)
  • 另一端配体结合 E3 连接酶
  • 中间交联剂连接两端

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相关产品资源

文章:靶向蛋白质降解的降解剂基础模块利用小分子进行靶蛋白降解


蛋白降解剂合成砌块产品组合

我们的蛋白降解剂合成砌块是以下组分的组合:

  • 靶向E3连接酶Cereblon(CRBN)或von Hippel–Lindau(VHL)的配体
  • 各种长度和组成的交联剂
  • 对常见官能团具有反应性的结合位点

满足成功靶向蛋白降解所有的需求

两种蛋白同时与降解剂结合,使得POI距离接近,足以使其被与E3连接酶结合的E2酶进行多泛素化,进而标记POI并通过蛋白酶体进行降解。

小分子靶向降解剂的精确设计对于成功降解蛋白至关重要。配体和交联剂的微小变化也会影响与POI或E3连接酶的结合。因此,研究人员通过细微改变每种类似物的结构合成了许多类似物并在细胞中进行筛选,以确定可用于靶向降解的最佳降解剂。

我们的降解剂合成砌块是一组具有侧基官能团的交联剂-E3配体偶联物,可与目标配体进行共价连接,从而简化合成。由于一系列共轭中含有相同的官能团,因此可以将一个目标配体同时与多个降解剂合成砌块偶联,以方便文库构建和随后的筛选。

我们的蛋白降解剂的优势

  • 相容性:接头可与存在于目标配体上的常见官能团偶联
  • 分子设计:接头和配体组合的多样性有助于目标降解剂的设计
  • 节省合成时间:E3配体-交联剂偶联物形式可减少降解剂合成所花费的时间
  • 文库构建:通过使用具有相同偶联位点的降解剂合成砌块,可通过并行合成同时生成多种降解剂

PROTAC® 是Arvinas Operations公司的注册商标,在此使用已征得许可。