催化酰胺键形成实验方案

作为有机化学中最重要的键之一,酰胺键是肽、聚合物以及许多天然产物和药物中的关键官能团。 通常通过偶联剂或事先将羧酸转化成衍生物,偶联羧酸和胺制备酰胺。可供选择的方法包括Staudinger偶联、芳基卤化物酰胺化和醛氧化酰胺化。但这些方法都需要化学计量各种试剂,导致等摩尔量的副产物生成。特殊情况下,可通过催化步骤形成酰胺,如酮和叠氮化物之间的Schmidt反应、贝克曼重排反应以及硫代酸与叠氮化物的酰胺化反应。

更环保的酰胺合成方案是胺与醇直接酰胺化反应,释放出两个氢分子。这一独特的转换反应之前已有记载,其中使用了钌配合物直接偶联空间不受阻碍的伯胺和醇类.1最近,Madsen等人报道了使用钌催化剂N-杂环卡宾(NHC)和膦配体,通过缩合双氢从醇和胺合成酰胺的方案(方案1)。2

酰胺键形成

方案 1:催化酰胺键形成

Nhc结构
nhc配体预催化剂
修改后的预催化剂

特殊危害:腐蚀性,刺激性和易燃性(注:为全面了解所有相关危害,请参阅MatNo中每个组分的MSDS)。

一般实验步骤:

  1. 组装好带冷凝器的500 mL四颈反应烧瓶,顶部配大孔径活塞,连通氩气鼓泡器和温度计。
  2. 用氩气冲洗烧瓶30分钟。
  3. 在氩气下,使用粉末漏斗将[Ru(COD)Cl2]n、PCyp3.HBF41,3-二异丙基咪唑鎓氯化物和tBuOK加入到反应烧瓶中。
  4. 通过抽真空和氩气回填三次循环对固体进行脱气,之后将反应烧瓶置于轻微氩气正压下。
  5. 使用套管在氩气压力下装入甲苯。
  6. 搅拌反应混合物30分钟。观察到深色或黑色溶液。
  7. 将反应混合物冷却至室温。
  8. 在氩气压力下装入乙醇和胺。
  9. 在氩气下,将反应混合物在加热烧瓶搅拌24小时。
  10. 将反应混合物冷却至室温,除去溶剂。
  11. 将残余物吸附到硅胶上,并通过柱色谱法纯化(洗脱液:己烷/EtOAc 8:2至7:3),获得酰胺。

代表性实例:

用2-苯基乙醇和己胺进行第一个实验以验证文献方法(方案2)。

苯基乙醇酰胺化

方案 2:2-苯基乙醇与己胺的酰胺化

N-己基-2-苯基乙酰胺: 将[Ru(COD)Cl2]n、PCyp3·HBF4、1,3-二异丙基咪唑氯化物和tBuOK放入干燥的Schlenk管中。抽真空,然后用氩气填充烧瓶(重复两次)。加入甲苯,并将混合物在氩气环境下油浴加热并搅拌20分钟。从油浴中移出烧瓶,并加入醇和胺。将混合物在氩气环境下油浴搅拌加热24小时。将反应混合物冷却至室温,并真空除去溶剂。通过硅胶柱色谱纯化(洗脱剂:己烷/EtOAc 8:2至7:3)残余物,得到酰胺。

在掌握最佳条件的情况下,我们将这种方法应用于含有氮杂环(等式1)和受保护的胺(等式2)的脂肪醇(方案3),以研究该方法的范围和局限性。

胺和醇的酰胺化
醇的酰胺化

方案 3:胺和醇的酰胺化。

材料
Loading

参考文献

1.
Gunanathan C, Ben-David Y, Milstein D. 2007. Direct Synthesis of Amides from Alcohols and Amines with Liberation of H2. Science. 317(5839):790-792. http://dx.doi.org/10.1126/science.1145295
2.
Nordstrøm LU, Vogt H, Madsen R. 2008. Amide Synthesis from Alcohols and Amines by the Extrusion of Dihydrogen. J. Am. Chem. Soc.. 130(52):17672-17673. http://dx.doi.org/10.1021/ja808129p