根据USP测定超纯水的元素杂质

Anastasia Domanova, 1, Juhani Virkanen, 2, Glenn Woods, 3, Stephane Mabic, 1

摘要

本文展示了采用Milli-Q®纯水系统生产的超纯水根据总章USP<231>; <232>及<233>进行元素杂质分析的适用性。

简介及水质要求

在制药行业,由于生产和配制过程中采用某些金属作为试剂和催化剂,因此监测和控制药物中的无机杂质无比重要。而且,金属杂质还可能会无意中通过污染的试剂或者在研发过程中接触药物包装或金属表面,从而引入到药物产品中。这也是美国食品药品管理局(FDA)等国际卫生机构出台长期法规,控制人用药品中的有害杂质含量的原因。过去,美国药典委员会(USP)总章<231>“重金属限制检测”要求对所谓“Big Four”的四种重金属进行检测。不过,最近在USP总章<232>1及<233>2中提及了对药品中潜在毒性杂质进行控制的新强制指南。

USP关于这些新元素杂质的章节将需要分析的金属分为若干组。在本应用文档中,第一组和第二组包括15种金属(镉,铅,砷,汞,铱,锇,钯,铂,铑,钌,铬,钼,镍,钒和铜)。FDA“Q3D元素杂质工业指南”3和“欧洲医药机构(EMA)关于金属催化剂或金属试剂残留物特殊限制的指南”4所列的其他元素杂质在扩展ICP-MS应用说明中予以阐述。

超纯水在ICP-MS分析中的不同类型应用。

图 1.超纯水在ICP-MS分析中的不同类型应用。

电感耦合等离子体质谱(ICP-MS)是分析元素杂质的敏感技术。2超纯水是ICP-MS的主要试剂,广泛用于样品制备和分析仪器清洗(图1)。在制药行业,水质的选择取决于其预期用途。Milli-Q®超纯水纯化系统符合各种药典规定的水质标准。但是,选择用作试剂的水不仅必须要符合特定的药典标准,还必须满足现代仪器的要求,以确保ICP-MS仪器的最佳性能。5因此,必须选择质量非常高的试剂水以避免样本和分析仪器污染。6本研究旨在评估使用Milli-Q®超纯水系统生产的新鲜超纯水用于ICP-MS痕量元素分析的适用性。

结果和讨论

在制药工业中,元素分析在mg/L (ppm)至sub-μg/L(sub-ppb)水平范围内进行。由于在方法验证过程中必须适当地证明灵敏度、准确度、精确度和回收率,因此实现低且稳定的背景等效浓度(BEC)以及一致的低检测限至关重要。表1列出了Milli-Q®超纯水中针对每种元素的ng / L(ppt)水平BEC和检测限(LOD)。

表1在正常实验室条件下(非洁净室中)测量的Milli-Q®系统新鲜生产的超纯水素杂质ng/L(ppt)水平。

*可根据要求提供合规报告。

表1中可以看出,某些元素的含量水平略高于sub-ppt。这可以理解为来自实验室环境的污染,毕竟本分析是在正常的实验室条件下进行的。7如果需要实现远低于此水平的元素分析,则应合理采用额外的清洁步骤,例如 一个Q-POD® Element终端精制器可在洁净室或无金属实验室环境中获得sub-ppt和ppq级别的BEC。8,9

实验

我们的Milli-Q® Advantage A10纯水系统配备Q-Gard®和Quantum® TEX纯化柱、Millipak®终滤器,并由Elix® Essential 5纯水系统供水,通过Agilent® 7700s ICP-MS仪器分析由其生产的超纯水的V、Cr、Ni、Cu、As、Mo、Cd、Pd和Pb含量,并采用Agilent® 7500s ICP-MS仪器测定Ru、Rh、Os、Ir和Pt含量。我们Milli-Q® Direct纯水系统配备Q-Pak® TIX纯化柱和Millipak®终滤器,采用Agilent® 7500s ICP-MS仪器分析由其生产的超纯水样汞含量。所有实验均在常规实验室条件下进行(非洁净室内)。

Agilent® 7700s仪器详情及参数:PFA-50雾化器,PFA雾化室,蓝宝石惰性火炬,石英2.5 mm内径火炬喷射器,铂金样品和分离器锥体,射频功率600/1600 W,采样位置12/8 mm,载气流量0.90 L/min,补充气体流量0.32/0.51 L/min,自动检测器模式,1、5、10、50 ng/L校准。

Agilent® 7500s仪器详情及参数:石英雾化器,石英雾化室,石英内径火炬喷射器,镍样品盒分离锥体,射频功率1300/1500 W,采样位置8 mm,载气流量0.96 L/min,补充气体流量0.23 L/min,自动检测器模式,1、20、50、100 ng/L校准。

Agilent® 7700s实验中使用的校准标准品是Agilent®和SPEXCertiPrep®的混合物,Agilent® 7500实验则使用ROMIL PrimAg®-xtra。容器都是用超纯水进行PFA预先清洗的。来自Milli-Q®纯水系统的所有超纯水样(电阻率为18.2 MΩ·cm,TOC低于5 ppb)均现采现分析。

结论

Milli-Q®超纯水系统生产的超纯水经证元素杂质含量很低。进行微量元素分析的制药行业实验室可借助Milli-Q®纯水系统,提供满足严苛实验要求的高纯度纯水。选用Milli-Q®纯水系统产出的超纯水进行元素分析,有助于确保生成高质量的数据。

参考文献

2.
2013. USP通则233,元素杂质 – 流程. [Internet]. Available from: https://www.usp.org/sites/default/files/usp/document/our-work/chemical-medicines/key-issues/c233.pdf
3.
2015. FDA.Q3D 元素杂质:行业指南。. [Internet]. Available from: https://www.fda.gov/downloads/drugs/guidancecomplianceregulatoryinformation/guidances/ucm371025.pdf.
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2008. EMA.金属催化剂或金属试剂残留限量指南。. [Internet]. Available from: https://www.ema.europa.eu/en/documents/scientific-guideline/guideline-specification-limits-residues-metal-catalysts-metal-reagents_en.pdf
5.
Lewen N. 2011. The use of atomic spectroscopy in the pharmaceutical industry for the determination of trace elements in pharmaceuticals. Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis. 55(4):653-661. http://dx.doi.org/10.1016/j.jpba.2010.11.030
6.
USP, Chapter 1231, Water for Pharmaceutical Purposes.. [Internet]. Available from: http://www.uspbpep.com/usp29/v29240/usp29nf24s0_c1231
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Rodushkin I, Engström E, Baxter DC. 2010. Sources of contamination and remedial strategies in the multi-elemental trace analysis laboratory. Anal Bioanal Chem. 396(1):365-377. http://dx.doi.org/10.1007/s00216-009-3087-z
8.
Ishii N, Mabic S. 2001. Optimal water quality for trace elemental analysis.Lab Water Application Note.
9.
Khvataeva-Domanov A, Woods G, Mabic S. 2014. 海报:Choosing optimal high purity water source in accordance to ICP-MS application needs and laboratory environment. Winter Conference on Plasma Spectrochemistry; Amelia Island, Florida, USA: