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G蛋白(异源三聚体)

由α,β和γ亚基所组成的异源三聚体G蛋白通过调节细胞内效应蛋白如酶和离子通道,可对由活化的七跨膜(7TM)受体产生的细胞外信号产生响应。在非活化状态下,GDP与异源三聚体的亚基紧密结合。在受体激活后,GDP将会被替换成GTP,然后α-亚基会从βγ解离,或者对它们的分子进行重排以形成激活的αGTP和βγ复合物。αGTP和βγ二聚体都能够调节下游效应子功能。

信号的持续时间由α亚基的固有GTP水解速率确定,然后将αGDP与βγ重新结合。通过这种方式,异源三聚体将会被准备好用于另一轮激活/失活循环。除了α亚基的固有GTP酶活性之外,G蛋白激活蛋白(GAP)可加速G蛋白的失活。异源三聚体G蛋白的GAP包括G蛋白效应子,例如Gαq依赖性磷脂酶Cβ和Gα13依赖性p115RhoGEF,以及G蛋白信号传导的调节子家族(RGS蛋白)。RGS蛋白显示出了针对Gαi/o或Gαq/11型G蛋白的GAP活性,从而缩短Gα结合GTP以及βγ游离的持续时间。

单个配体占据的受体能够在单个αGTP复合物的寿命期间激活数个G蛋白分子。因此,单个激动剂与其受体结合所赋予的信号会被转导和扩增,导致在第一个αGTP的寿命期间产生几个活性αGTP和βγ分子。受体信号的多样化来自:i)单一受体具有影响一组G蛋白的能力,例如Gαi/Gαo、Gαq/11和Gα12/13类;ii)受体激酶的磷酸化可以将它们的偶联从一个G蛋白类转换成另一个G蛋白类,从而实现偶联到另外一组效应蛋白;iii)由于不同效应子的表达,α和βγ亚基在不同细胞中可能具有不同的作用;iv)G蛋白及其效应子可在特定细胞中空间分离,并且;v)βγ复合物的效应特异性不仅仅由βγ亚基组合的性质决定,而是取决于释放βγ的Gα的性质。

α 亚基由15个基因编码,并且其中几个转录物可发生选择地剪接(5个αs,2个αi2,2个αo形式)。受体可能会对剪接异构体进行区分,并且剪接异构体在调节效应子功能的能力方面也可能存在不同。所有α亚基似乎在N-末端附近棕榈酰化。棕榈酸发生转换并可能影响Gα亚基的GAP对GTP酶活性的调节以及它们的亚细胞定位。

βγ二聚体是异质的并编码在五个β和十三个γ基因中。即使一些二聚体不会形成,例如β1γ3, β2γ1和β3γ1,大多数β和γ亚型能够形成不同的βγ二聚体。在结构上,β亚基是七叶螺旋桨型,每个叶片由WD40基序形成。γ亚基的组成在68至75个氨基酸之间,并在三个亚基家族中最具异质性。所有γ亚基在其C-末端都是多异戊二烯化的。尽管存在一些报道显示给定受体可能需要异源三聚体内的特定β或γ亚基用于效应子刺激,但是不知道体内存在哪种αβγ组合,同样控制其选择性组装的因素也是未知的。虽然在体外大多数亚基可以与大多数βγ二聚体结合(所谓的体内特异性);αβγ二聚体装配可以通过细胞类型特异性或时间表达调节来控制。

药理学激动剂和拮抗剂用于确定Gα蛋白的功能。它们包括水解抗性GTP类似物、可分别保持Gα亚基处于活性和非活性构象的GTP-γ-S和GDP-β-S,以及各种细菌毒素。霍乱毒素(CTX,由霍乱弧菌产生)是导致霍乱性传染性胃肠炎的原因。CTX通过抑制其内在的GTP酶活性而不可逆地激活Gαs。百日咳毒素(PTX,由百日咳博德特氏菌产生)通过将它们与其同源受体解偶联而不可逆地灭活Gαi家族的大多数成员。PTX是高度传染性呼吸道感染的原因,称为百日咳。多杀巴斯德氏菌毒素(PMT,由多杀巴斯德氏菌产生)可实现对于Gαq11 蛋白的区分,因为它可以严格的Gαq依赖性方式刺激肌醇磷酸盐形成。然而,需要注意PMT刺激多种额外的细胞信号传导事件,是独立于Gαq蛋白功能的,因此限制其在剖析细胞信号传导通路方面的应用。最近,YM-254890被描述为一种新型的Gαq/11蛋白特异性和细胞渗透性抑制剂。YM-254890在Gαq/11上阻断了GTP的GDP交换,但在Gαi或Gα15亚基上则并没有。它是从Chromobacterium sp. QS3666培养液中分离的一种环状缩酚酸肽。

下表包含公认的调节剂和其他信息。有关其他产品列表,请参阅下面的 “类似产品”部分。

附注

a) 亚基命名法:Gαs和Gαi因为分别针对腺苷酸环化酶的刺激和抑制而命名;Gαo因为被鉴定为具有未知功能的其他PTX敏感性非Gi 蛋白而命名。

b) Gα基因的两种剪接异构体。

c) 被(W1628)和LY-294002 (L9908)阻断。

缩写:

CTX: 霍乱毒素
PMT: 多杀性巴氏杆菌毒素
PTX: 百日咳毒素

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