Merck
主页酶活性测定磷酸二酯酶类

磷酸二酯酶类

环核苷酸磷酸二酯酶 (PDEs) 催化 cAMP 和/或 cGMP 的水解。它们与腺苷酸环化酶和鸟苷酸环化酶一起调节由第二信使 cAMP 和 cGMP 触发的反应的幅度和持续时间。在此过程中,它们调节由光、激素、神经递质和气味剂引发的广泛的生物反应。识别出两类不具有任何序列同源性的功能性PDE:在所有真核细胞中发现的 I 类 PDE 和在低等真核生物中发现的 II 类 PDE。

有 11 种不同的哺乳动物 PDE 系列,其中 PDE4、PDE7 和 PDE8 对 cAMP 具有特异性,而 PDE5、PDE6 和 PDE9 对 cGMP 具有特异性,其他水解 cAMP 和 cGMP。PDE3,其Vmax cAMP > Vmax cGMP和Km cGMP < Km cAMP,通常被认为是cGMP抑制的cAMP水解PDE。

PDE 含有约 250 个氨基酸的保守催化结构域,其中不变的谷氨酰胺通过扫描 cAMP/cGMP 中的嘌呤部分提供关键的特异性决定簇。相邻残基以不同方向锚定该谷氨酰胺,以确定对cAMP / cGMP 中的任一种或两种的特异性。

21 个基因编码 11 个已知的 PDE 系列,通过选择性 mRNA 剪接和使用不同的启动子产生额外的亚型多样性。异构体有一个极端的 N 端结构域,这是其唯一特性。在各种 PDE 系列中,PDE4 比较特别,其与细胞内靶向有关。不同的细胞类型表达PDE同种型的独特补体,从而单独地剪裁 cAMP 信号的空间和动力学特征的性质。这定义了在这种细胞中操作的区室化cAMP信号传导的特征。

对于各种PDE,位于催化单元的N末端的是系列特异性配对调节结构域。这些允许通过磷酸化或变构调节通过与各种其他信号转导系统的串扰进行调节。

PDE 被任命以识别异构体。因此,HSPDE4A1 是指智人 PDE4 系列,基因 A,剪接变体 1。物种间的高度序列保守性,不同的细胞内靶向性以及动力学和调节特性表明个体 PDE 在特定的生理过程中发挥特殊作用。例如,PDE1亚型具有双重调控结构域,其允许它们结合并被 Ca2+/钙调蛋白激活,从而提供Ca2+和cAMP/cGMP信号通路之间的相互干扰。它们可以参与神经元信号的前馈放大。PDE2具有双调节GAF结构域,其允许通过cGMP结合和激活,提供与cGMP / NO信号传导途径的串扰。实际上,PDE2A通过整合cAMP和cGMP信号在调节肾上腺肾小球细胞中醛固酮的产生中起作用。PDE3水解cAMP,在其催化区域具有独特的插入物,这减弱了其 cGMP 水解能力,从而 cGMP 有效地抑制了该酶对 cAMP 的水解。这允许升高cGMP以增强cAMP信号,这在调节血小板聚集方面具有功能意义。PDE3B通过被PKB / Akt磷酸化和激活而支持脂肪细胞中胰岛素的抗脂肪分解作用。PDE3 与 PDE4 亚型一起在许多细胞中提供主要的 cAMP 水解活性。PDE4 亚型通过与一系列支架蛋白相互作用而支持许多区室化cAMP信号传导,所述支架蛋白包括barrestin、AKAP、SRC激酶、myomegalin和RACK1。它们通过ERK的磷酸化构成与该途径的串扰,并且PKA的磷酸化促进cAMP脱敏。化学和基因敲除确定PDE4在炎症反应、记忆和抑郁中起关键作用。PDE5具有cGMP结合的调节性GAF结构域,并且在调节某些血管床中的平滑肌张力中起作用。西地那非是一种选择性PDE5A抑制剂,用于治疗勃起功能障碍。PDE6通过在GTP结合的转导蛋白激活后快速调节cGMP水解,在视觉光转导中起重要作用。新PDE的功能意义尚未得到充分认识,它们为未来理解其生理作用提供了挑战。

下表包含公认的调节剂和其他信息。如需更多产品列表,请参考后文 “类似产品”部分。

脚注

a) 对于大多数这些酶存在多种剪接变体。有关更完整的列表和术语,请参阅评论。

b) 从每个PDE系列中列出一个特定的剪接变体。HS= 智人。

c) 几种化合物作为大多数环核苷酸磷酸二酯酶的非选择性抑制剂,包括 3-异丁基-1-甲基黄嘌呤(IBMX I5879)、茶碱(T1633)、罂粟碱(P3510)、戊氧基茶碱(P1784)和1,3-二丙基-7-甲基黄嘌呤(D108)。

d) PDE1、PDE6、PDE7、PDE8、PDE9、PDE10和PDE11系列的选择性抑制剂目前尚不可用。类似地,一度被认为对PDE5和PDE6系列具有合理选择性的化合物扎普司他和双嘧达莫现在也被发现会抑制PDE8,PDE10和PDE11系列。

*特异性抑制剂,仅对该特定系列实现可逆化学抑制。

缩写:

CaM:钙调素
EHNA:赤式-9-(2-羟基-3-壬基)腺嘌呤
PKA: cAMP依赖型蛋白激酶
PKG: cGMP依赖型蛋白激酶
Ro 20-1724:4-[(3-丁氧基-4-甲氧基苯基)甲基]-2-咪唑啉酮
RP 73401:N-(3,5-二氯吡啶-4-基)-3-环戊氧基-4-甲氧基苯甲酰胺
SB-207499: c-4-氰基-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基-r-1-环己烷羧酸)
SCH-51866: 顺式-5,6a,7,8,9,9a-海氢-2- [4-(三氟甲基)苯基甲基] -5-甲基-环戊[4,5]咪唑[2,1-b]嘌呤-4(3H)-酮
T-1032:甲基-2-(4-氨基苯基)-1,2-二氢-1-氧代-7-(2-吡啶基甲氧基)-4-(3,4,5-三甲氧基苯基)-3-异喹啉羧酸盐硫酸盐

b:
h:
m: 小鼠
r: 大鼠

类似产品
Loading

参考文献

1.
Baillie GS, Sood A, McPhee I, Gall I, Perry SJ, Lefkowitz RJ, Houslay MD. 2003. -Arrestin-mediated PDE4 cAMP phosphodiesterase recruitment regulates -adrenoceptor switching from Gs to Gi. Proceedings of the National Academy of Sciences. 100(3):940-945. http://dx.doi.org/10.1073/pnas.262787199
2.
Beavo JA, Brunton LL. 2002. Cyclic nucleotide research ? still expanding after half a century. Nat Rev Mol Cell Biol. 3(9):710-717. http://dx.doi.org/10.1038/nrm911
3.
Conti M, Richter W, Mehats C, Livera G, Park J, Jin C. 2003. Cyclic AMP-specific PDE4 Phosphodiesterases as Critical Components of Cyclic AMP Signaling. J. Biol. Chem.. 278(8):5493-5496. http://dx.doi.org/10.1074/jbc.r200029200
4.
Francis SH, Turko IV, Corbin JD. 2000. Cyclic nucleotide phosphodiesterases: Relating structure and function.1-52. http://dx.doi.org/10.1016/s0079-6603(00)65001-8
5.
Gresele P, Momi S, Falcinelli E. 2011. Anti-platelet therapy: phosphodiesterase inhibitors. 72(4):634-646. http://dx.doi.org/10.1111/j.1365-2125.2011.04034.x
6.
HOUSLAY MD, ADAMS DR. 2003. PDE4 cAMP phosphodiesterases: modular enzymes that orchestrate signalling cross-talk, desensitization and compartmentalization. 370(1):1-18. http://dx.doi.org/10.1042/bj20021698
7.
Huai Q, Wang H, Sun Y, Kim H, Liu Y, Ke H. 2003. Three-Dimensional Structures of PDE4D in Complex with Roliprams and Implication on Inhibitor Selectivity. 结构. 11(7):865-873. http://dx.doi.org/10.1016/s0969-2126(03)00123-0
8.
Keravis T, Lugnier C. 2012. Cyclic nucleotide phosphodiesterase (PDE) isozymes as targets of the intracellular signalling network: benefits of PDE inhibitors in various diseases and perspectives for future therapeutic developments. 165(5):1288-1305. http://dx.doi.org/10.1111/j.1476-5381.2011.01729.x
9.
Levy I, Horvath A, Azevedo M, de Alexandre RB, Stratakis CA. 2011. Phosphodiesterase function and endocrine cells: links to human disease and roles in tumor development and treatment. Current Opinion in Pharmacology. 11(6):689-697. http://dx.doi.org/10.1016/j.coph.2011.10.003
10.
Martinez SE, Wu AY, Glavas NA, Tang X, Turley S, Hol WGJ, Beavo JA. 2002. The two GAF domains in phosphodiesterase 2A have distinct roles in dimerization and in cGMP binding. Proceedings of the National Academy of Sciences. 99(20):13260-13265. http://dx.doi.org/10.1073/pnas.192374899
11.
Masciarelli S, Horner K, Liu C, Park SH, Hinckley M, Hockman S, Nedachi T, Jin C, Conti M, Manganiello V. 2004. Cyclic nucleotide phosphodiesterase 3A?deficient mice as a model of female infertility. J. Clin. Invest.. 114(2):196-205. http://dx.doi.org/10.1172/jci21804
12.
Maurice DH, Palmer D, Tilley DG, Dunkerley HA, Netherton SJ, Raymond DR, Elbatarny HS, Jimmo SL. 2003. Cyclic Nucleotide Phosphodiesterase Activity, Expression, and Targeting in Cells of the Cardiovascular System. Mol Pharmacol. 64(3):533-546. http://dx.doi.org/10.1124/mol.64.3.533
13.
Mongillo M, McSorley T, Evellin S, Sood A, Lissandron V, Terrin A, Huston E, Hannawacker A, Lohse MJ, Pozzan T, et al. 2004. Fluorescence Resonance Energy Transfer?Based Analysis of cAMP Dynamics in Live Neonatal Rat Cardiac Myocytes Reveals Distinct Functions of Compartmentalized Phosphodiesterases. Circulation Research. 95(1):67-75. http://dx.doi.org/10.1161/01.res.0000134629.84732.11
14.
O'Donnell JM, Zhang H. 2004. Antidepressant effects of inhibitors of cAMP phosphodiesterase (PDE4). Trends in Pharmacological Sciences. 25(3):158-163. http://dx.doi.org/10.1016/j.tips.2004.01.003
15.
Page CP, Spina D. 2012. Selective PDE inhibitors as novel treatments for respiratory diseases. Current Opinion in Pharmacology. 12(3):275-286. http://dx.doi.org/10.1016/j.coph.2012.02.016
16.
Schwartz BG, Jackson G, Stecher VJ, Campoli-Richards DM, Kloner RA. 2013. Phosphodiesterase Type 5 Inhibitors Improve Endothelial Function and May Benefit Cardiovascular Conditions. The American Journal of Medicine. 126(3):192-199. http://dx.doi.org/10.1016/j.amjmed.2012.08.015
17.
Zhang KY, Card GL, Suzuki Y, Artis D, Fong D, Gillette S, Hsieh D, Neiman J, West BL, Zhang C, et al. 2004. A Glutamine Switch Mechanism for Nucleotide Selectivity by Phosphodiesterases. Molecular Cell. 15(2):279-286. http://dx.doi.org/10.1016/j.molcel.2004.07.005