Kalibrálás, minősítés és validálás

A különböző minőségi osztályokat leíró és megkülönböztető fő jellemzők a nyomonkövethetőség, a stabilitás, a homogenitás és a mérési bizonytalanság. Ezeket az alábbiakban részletesebben értékeljük.

Nyomonkövethetőség

A referenciaanyagok megértése szempontjából kulcsfontosságú fogalom a metrológiai nyomonkövethetőség. Ez azt jelenti, hogy egy anyag értéke egy töretlen mérési láncon keresztül visszavezethető egy általánosan elfogadott alapegységre.

A tanúsított referenciaanyagoknak (CRM-ek) visszavezethetőknek kell lenniük az SI-re. Ezeket metrológiai intézetek vagy ISO 17034 akkreditációval rendelkező kereskedelmi referenciaanyag-gyártók állíthatják elő. Megjegyezzük, hogy az 1. ábra bal oldalán látható alacsonyabb minőségi osztályok, azaz a referenciaanyag (RM) és az analitikai etalon esetében a metrológiai nyomonkövethetőség nem kötelező követelmény.

A gyógyszeripari minőség-ellenőrzés során specifikus gyógyszerkönyvi (pl. USP, EP, BP stb.) elsődleges etalonokat kell használni. Alternatívaként elfogadottak azok a másodlagos vagy munkaminták is, amelyek visszavezethetők a megfelelő gyógyszerkönyvi elsődleges etalonokra. Bár az SI-rendszerhez való visszavezethetőség nem követelmény, a gyógyszerkönyvi elsődleges vagy másodlagos etalonokat kizárólag azokra a monográfiában meghatározott módszerekre szabad használni, amelyekre azokat szánták, a gyógyszerkönyvben meghatározottak szerint.

Homogenitás

A homogenitás a referenciaanyagok (RM-ek) egyik kritikus tulajdonsága, amely biztosítja az anyag valamennyi egységének konzisztenciáját. Az ISO 17034 szerint a referenciaanyag-gyártóknak meg kell határoznia az anyagaikra vonatkozó elfogadási kritériumokat, és értékelniük kell azok homogenitását. Ez magában foglalja a homogenitás értékeléséhez szükséges megfelelő mintavételi eljárásokat is. A homogén referenciaanyag lehetővé teszi a felhasználók számára, hogy megbízható és összehasonlítható eredményeket kapjanak, függetlenül attól, hogy melyik egységet használják, ami elengedhetetlen a minőség-ellenőrzés és a módszervalidálás szempontjából.

Stabilitás

A stabilitás a referenciaanyagok másik kulcsfontosságú jellemzője. A stabilitás biztosítása azt jelenti, hogy a referenciaanyag tulajdonságai az idő múlásával is állandóak maradnak a meghatározott határok között. Ez elengedhetetlen, mivel a felhasználóknak bízniuk kell abban, hogy a referenciaanyag hitelesített értékei a teljes eltarthatósági idő alatt érvényben maradnak. Ezt általában a minták különböző hőmérsékleteken történő monitorozásával biztosítják (gyorsított terhelési vizsgálat, valós idejű stabilitási vizsgálat).

Mérési bizonytalanságok

A bizonytalanságok megértése és számszerűsítése alapvető fontosságú a hitelesített referenciaanyagok (CRM-ek) előállításában és használatában. A referenciaanyag-gyártóknak bizonytalansági kereteket kell megállapítaniuk, és meg kell becsülniük a hitelesített érték(ek) bizonytalanságait. Ez azért döntő fontosságú, mert minden mérésnek van bizonyos fokú bizonytalansága, és a referenciaanyag felhasználóinak tudniuk kell, hogy a valódi érték várhatóan milyen tartományban helyezkedik el.

Figyelembe kell venni az összes olyan tényezőt, amely hozzájárul az általános bizonytalansághoz; ezeket az úgynevezett „halcsont” vagy Ishikawa-diagram segítségével lehet szemléltetni.

A megfelelően értékelt és dokumentált bizonytalanságok lehetővé teszik a felhasználók számára, hogy megalapozott döntéseket hozzanak a referenciaanyag adott alkalmazáshoz való alkalmasságáról.

Ezen négy kulcsfontosságú szempont – nyomonkövethetőség, homogenitás, stabilitás és bizonytalanságok – figyelembevételével a referenciaanyag-gyártók biztosítják termékeik minőségét és megbízhatóságát, ami viszont elősegíti a pontos és összehasonlítható méréseket a tudomány és az ipar különböző területein.

Az alábbi táblázat bemutatja a referenciaanyagok különböző minőségi osztályait és az azokhoz tartozó követelményeket a fent leírt paraméterek tekintetében. Mint korábban említettük, a tanúsított referenciaanyagoknak (CRM-ek) nyomon követhetőnek kell lenniük az SI-rendszerig, és az értékeket bizonytalansággal együtt kell közölni; a stabilitást és a homogenitást is értékelni kell. Az RM (referenciaanyag) minőségi osztályra vonatkozó követelmények kevésbé szigorúak, mivel a metrológiai nyomon követhetőség és a bizonytalanság nem kötelező.  Ugyanez vonatkozik az analitikai etalonokra is, míg a stabilitási és homogenitási vizsgálatok opcionálisak.

A gyógyszeripari elsődleges etalonok esetében az értékeket szintén bizonytalanság nélkül kell megadni, és az értékek nem nyomon követhetők az SI-ig.

Fontos kiemelni, hogy PHR termékeink nemcsak egy vagy több gyógyszerkönyvi elsődleges etalon aktuális tételéhez nyomon követhetők, hanem SI-re visszavezethető tanúsított értékkel is rendelkeznek. Így ezek a termékek a gyógyszeripari másodlagos etalonok mellett tanúsított referenciaanyagok is, és mind az ISO, mind a gyógyszerkönyvi kontextusban felhasználhatók.

A referenciaanyagok kiválasztása a vizsgálati cél alapján

A megfelelő referenciaanyag kiválasztása kritikus fontosságú a laboratóriumi vizsgálati alkalmazások szempontjából, mivel az eredmények pontossága a használt referenciaanyagtól függ. A referenciaanyag kiválasztása a konkrét feladattól függ.

A műszerek minősítése és kalibrálása során biztosítani és fenntartani kell a nyomonkövethetőséget. A kiválasztott referenciaanyag kulcsfontosságú szerepet játszik abban, hogy a laboratórium ezt elérje.

A napi rutin rendszeralkalmassági vizsgálatok során fontos olyan referenciaanyagot választani, amely praktikus, könnyen használható, megbízható és költséghatékony a mindennapi használat szempontjából.

A módszer validálásakor elengedhetetlen a nagy pontosságú és precíz referenciaanyagok használata annak igazolásához, hogy a laboratóriumi módszer alkalmas a célra.

Az azonosítás megerősítése és a szűrés céljából a referenciaanyagok legfontosabb tulajdonságai közé tartozik a bizonyított eredetiség és a jól megalapozott azonosíthatóság.

A mennyiségi meghatározást, vizsgálatokat vagy stabilitási értékeléseket magában foglaló alkalmazásokhoz stabil és pontos hitelesített referenciaanyagokra (CRM-ekre) van szükség.

A célnak megfelelő etalonanyagok kiválasztása számos tényezőtől függhet, például a jogszabályi előírásoktól, a rendelkezésre állástól, a vizsgálati alkalmazás típusától, a pontossági szinttől és a minta mátrixától.

További információk: A referenciaanyag-gyártók (RMP-k) számára fontos ISO-dokumentumok

Az alábbiakban áttekintést talál az ISO 17034 szerint akkreditált referenciaanyag-gyártók számára kötelezően vagy opcionálisan követendő eljárásokat leíró releváns ISO-dokumentumokról. Cégünk világszerte három gyártási telephelyén rendelkezik ISO 17034 akkreditációval.

ISO 17034 – általános követelmények a referenciaanyag-gyártók kompetenciájára vonatkozóan

• Cél: Ez az elsődleges normatív dokumentum, amely meghatározza a referenciaanyag-gyártók kompetenciájára és következetes működésére vonatkozó általános követelményeket.
• Hatály: Kiterjed minden típusú referenciaanyagra (RM), beleértve a tanúsított referenciaanyagokat (CRM) is.
• Előnyök: Az ISO 17034 szabvány alkalmazása bizonyítja a gyártó elkötelezettségét a minőség, a pontosság és a következetesség iránt, növeli a felhasználók bizalmát és megfelel a szabályozási követelményeknek. Az akkreditációhoz az ISO 17034 szabványt kötelező betartani, a többi szabvány nem kötelező, de segíti a referenciaanyag-gyártókat az ISO 17034 szabvány követelményeinek teljesítésében.

ISO 30. útmutató – Referenciamaterialek – válogatott kifejezések és fogalommeghatározások

Cél: Ez az útmutató a referenciaanyagokra és a hozzájuk kapcsolódó fogalmakra vonatkozó alapvető fogalommeghatározásokat és terminológiát tartalmazza, biztosítva ezzel a területen belüli egyértelmű és következetes kommunikációt. 

ISO 33401:2024 (korábban ISO 31 útmutató) – Referenciamateriálok – tanúsítványok, címkék és kísérő dokumentáció tartalma

• Cél: Ez a dokumentum felvázolja azokat az információkat, amelyeket a referenciaanyagok tanúsítványain és címkéin feltüntetni kell. Ez biztosítja, hogy a referenciaanyagok tulajdonságairól és rendeltetésszerű használatáról átfogó és szabványosított információk álljanak rendelkezésre. 

ISO 33403:2024 (korábban ISO 33. útmutató) – Referenciamaterialek – használatra vonatkozó követelmények és ajánlások

• Cél: Ez a dokumentum ismerteti a referenciaanyagok (RM-ek), és különösen a hitelesített referenciaanyagok (CRM-ek) használatának bevált gyakorlatát a mérési folyamatokban, ideértve a mérési módszerek pontosságának és helyességének értékelését; a minőségellenőrzést; az anyagok értékének meghatározását; a kalibrálást és a konvencionális skálák létrehozását.

ISO 33405:2024 (korábban ISO 35. útmutató) – Referenciamateriálok – a jellemzés, valamint a homogenitás és a stabilitás értékelésének módszerei

• Cél: Ez az útmutató keretet biztosít a referenciaanyagok tanúsításával kapcsolatos folyamatokhoz, beleértve a jellemzés, a homogenitás és a stabilitás értékelésének elveit, valamint a tanúsított értékek és bizonytalanságok hozzárendeléséhez használt statisztikai elveket. 

ISO 33406:2024 – Megközelítések kvalitatív tulajdonságokkal rendelkező referenciaanyagok előállításához

• Cél: Ez a dokumentum koncepciókat nyújt a referenciaanyagok (RM-ek) előállításának következő szempontjaihoz: a homogenitás értékelése; a stabilitás értékelése és a vizsgált tulajdonságokkal kapcsolatos esetleges stabilitási problémákhoz kapcsolódó kockázatok kezelése; egy RM tulajdonságainak jellemzése és értékek hozzárendelése; a tanúsított értékek bizonytalanságának értékelése; a tanúsított értékek metrológiai nyomonkövethetőségének megállapítása.