Produzione di coniugati anticorpo-farmaco
I coniugati anticorpo-farmaco (ADC) sono farmaci che utilizzano anticorpi monoclonali (mAb) per veicolare un principio attivo farmaceutico altamente potente (HPAPI) alle cellule bersaglio. Gli ADC sono costituiti da un anticorpo monoclonale (mAb) coniugato a un carico attivo tramite un linker stabile. Il linker garantisce che il principio attivo rimanga legato all’anticorpo fino a quando non raggiunge il sito bersaglio, riducendo così al minimo la tossicità fuori bersaglio. Sebbene la maggior parte degli ADC approvati, e quelli in fase di sviluppo, siano destinati al trattamento di varie indicazioni oncologiche, questi farmaci complessi sono molto promettenti per il trattamento di una varietà di altre malattie.
Data la complessità della produzione degli ADC, l’esternalizzazione a un CDMO esperto può rappresentare una decisione strategica per affrontare le sfide legate alla produzione degli ADC, ridurre i rischi e accelerare i tempi di accesso alla fase clinica e al mercato.
Sia che stiate valutando l’esternalizzazione a un CDMO o che desideriate potenziare le vostre capacità interne con materie prime di alta qualità e attrezzature su misura, siamo qui per supportarvi in ogni fase del vostro processo. Contattateci per saperne di più sulle nostre soluzioni complete progettate per soddisfare le vostre esigenze di produzione di ADC.
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Le sfide legate allo sviluppo e alla produzione degli ADC
Lo sviluppo e la produzione degli ADC sono più complessi rispetto a quelli dei mAb e richiedono una notevole competenza tecnica e solide misure di contenimento per garantire la sicurezza degli operatori. In genere, sono necessarie competenze nello sviluppo di HPAPI e molecole di grandi dimensioni, nella chimica dei linker e nella coniugazione, unite a capacità analitiche per caratterizzare e dimostrare la purezza, l’omogeneità e la stabilità del prodotto ADC. Inoltre, gli impianti di produzione dispongono solitamente di attrezzature specializzate progettate per mitigare il rischio di esposizione degli operatori ai carichi utili altamente citotossici.
Il successo dello sviluppo e la produzione costante della molecola ADC desiderata dipendono da diversi fattori, tra cui:
- Coniugazione: non deve compromettere la funzionalità del mAb; può essere non sito-specifica o sito-specifica, a seconda del metodo di coniugazione.
- Progettazione del linker: influisce sulla stabilità dell’ADC dopo la somministrazione al paziente, sull’efficienza del rilascio del carico attivo nel sito bersaglio, sulla farmacocinetica, sull’efficacia e sulla tossicità.
- Rapporto farmaco-anticorpo (DAR): è necessario raggiungere il numero medio desiderato di molecole di HPAPI o di farmaco coniugate all’anticorpo monoclonale. Un DAR basso può ridurre l’efficacia dell’ADC, mentre un DAR elevato può influire negativamente sulla struttura dell’anticorpo monoclonale, sulla sua stabilità, sul legame con il bersaglio e sul profilo di sicurezza complessivo.
- Purificazione efficiente: ottimizzata per rimuovere in modo affidabile i contaminanti legati al processo, i linker residui e il carico utile HPAPI citotossico.
- Purificazione coerente: per mantenere l’effetto terapeutico desiderato, per un dato DAR la variabilità nella composizione dell’ADC dovrebbe essere bassa.
- Contenimento affidabile: è fondamentale in tutto il flusso di lavoro di produzione per garantire la sicurezza dell’operatore. I sistemi monouso offrono una soluzione flessibile, sicura e affidabile per una produzione di successo degli ADC.
- Formulazione stabile e sicura: la somministrazione parenterale richiede la selezione di eccipienti di alta qualità. La stabilità, la solubilizzazione e la somministrabilità dell’ADC sono requisiti indispensabili per un’efficacia terapeutica ottimale.
Durante tutto il processo di produzione degli ADC, è fondamentale selezionare prodotti e tecnologie che garantiscano un elevato livello di sicurezza per gli operatori, riducano il rischio di contaminazione e supportino una scalabilità senza soluzione di continuità, dallo sviluppo alla produzione conforme alle GMP. I sistemi monouso offrono una soluzione sicura, riproducibile e scalabile, favorendo rese elevate che soddisfano gli attributi di qualità previsti. Una documentazione completa fornita dal fornitore relativa alle sostanze estraibili e lisciviabili facilita la valutazione dei rischi e accelera il percorso verso una produzione di ADC sicura e di successo.
Visita la nostra sezione di ricerca documenti per schede tecniche, certificati e documentazione tecnica.
Flusso di lavoro
Bioconjugazione
I reagenti del complesso HPAPI-payload o payload-linker vengono solitamente preparati separatamente. Una bioconjugazione riuscita ottimizza l’aggiunta dei reagenti, garantisce una corretta miscelazione e consente il monitoraggio e il controllo della reazione di bioconjugazione.
Per saperne di più: Produzione di ADC: coniugazione
Purificazione
Per la purificazione dell’ADC si ricorre alla cromatografia e/o alla filtrazione a flusso tangenziale (TFF). L’obiettivo è rimuovere le specie indesiderate, quali molecole con un DAR non auspicabile, aggregati, residui di linker e carico utile non coniugati e solventi di reazione. I carichi utili coniugati possono favorire l’aggregazione dell’ADC, specialmente se molto idrofobici, rappresentando un’ulteriore sfida per la purificazione.
Per saperne di più: Produzione di coniugati anticorpo-farmaco: purificazione
Ulteriore purificazione e formulazione finale
Potrebbe essere necessaria un’ulteriore purificazione per ridurre i contaminanti e sostituire l’ADC con il tampone della formulazione. È fondamentale preservare la solubilità dell’ADC, soprattutto data la sua idrofobicità tipicamente elevata. L’uso di sostanze chimiche di alta qualità, quali tamponi, regolatori di pH, tensioattivi, stabilizzanti ed eccipienti viscosità-riduttori, favorisce una purificazione efficiente e una formulazione finale stabile.
Per saperne di più: Formulazione di biomolecole
Filtrazione sterile
L’ADC sfuso formulato viene sottoposto a filtrazione sterile prima del riempimento o della spedizione per il riempimento fuori sede. Un adeguato contenimento è fondamentale per mantenere la sterilità dell’ADC sfuso e garantire la sicurezza dell’operatore dal carico utile HPAPI altamente tossico.
Per saperne di più: Filtri sterili
Riempi e chiudi
Il prodotto farmaceutico ADC sfuso viene sottoposto a filtrazione sterile prima del riempimento. Sistemi di filtrazione finale e riempimento ben progettati possono ridurre al minimo la perdita di prodotto, massimizzare la resa dell’ADC e, al contempo, consentire il controllo dell’integrità del filtro, garantendo la sterilità e il contenimento necessari per la sicurezza dell’operatore.
Per saperne di più: Filtrazione sterile finale e riempimento
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