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Fármaco inmunoconjugado (ADC) y bioconjugación

Fármaco inmunoconjugado (ADC) y bioconjugación

La bioconjugación implica la unión de moléculas mediante enlaces químicos, en los cuales al menos uno de los reactantes es una biomolécula, a menudo un anticuerpo, una proteína o un oligonucleótido. Los bioconjugados se utilizan para la detección, el análisis o la identificación y el seguimiento de biomoléculas en los campos de la biotecnología, la medicina y la nanotecnología. Entre sus aplicaciones se cuentan la fijación de sondas fluorescentes a anticuerpos para citometría de flujo y obtención de imágenes por microscopia, la fijación de anticuerpos a microesferas para inmunoprecipitación, la fijación de anticuerpos a fármacos para el desarrollo de tratamientos y el entrecruzamiento de proteínas para detectar sus interacciones biológicas.  

En la tecnología de conjugación anticuerpo-fármaco (ADC) se utilizan anticuerpos monoclonales para suministrar ingredientes farmacéuticos muy activos o potentes (HPAPI) a células específicas. En forma conjugada, los HPAPI exhiben una actividad terapéutica más selectiva, respetando las células no diana. Esta técnica de bioconjugación se utiliza para la administración de fármacos dirigida y más segura. Las propiedades químicas y físicas, la longitud, el tamaño molecular, la miscibilidad en agua y la capacidad de escisión del reactivo, los criterios de aplicación y los grupos funcionales destinados al acoplamiento determinan qué reactivos de entrecruzamiento y método de reacción se eligen para una bioconjugación óptima.


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Tipos de reticulante de bioconjugación

Uno de los aspectos más fundamentales del diseño del reticulante es si el reactivo es homobifuncional o heterobifuncional. La inmensa mayoría de los reactivos de bioconjugación son bifuncionales, con dos grupos reactivos normalmente situados en los extremos exteriores de un espaciador orgánico. En un compuesto homobifuncional, los dos grupos reactivos son idénticos, mientras que en uno heterobifuncional son diferentes. Los reactivos heterobifuncionales tienen mayores ventajas que los homobifuncionales al formar bioconjugados, ya que un grupo terminal reactivo se acopla sólo con un grupo funcional específico, mientras que el otro grupo terminal reactivo reacciona con un grupo funcional diferente.

Longitud del reticulante de bioconjugación

Al elegir un reticulante o un reactivo de modificación para la reacción de conjugación deben tenerse en cuenta las dimensiones o la longitud lineal total de la molécula objetivo antes y después de la conjugación. El brazo espaciador o enlace cruzado del reactivo determina principalmente la longitud molecular del compuesto resultante. Por tanto, reticulantes de diferentes tamaños se convierten en reglas moleculares para medir las distancias entre los grupos funcionales de las biomoléculas.

Reticulantes de bioconjugación escindibles y no escindibles

Si es necesario aislar y analizar las biomoléculas que interactúan, es portante que el reticulante sea escindible, por ejemplo, un reticulante utilizado para detectar interacciones proteína-proteína. Por el contrario, podría utilizarse un enlazador no escindible cuando se requiera estabilidad, por ejemplo, un anticuerpo unido a una resina para la captura de proteínas.

Reticulantes hidrófobos o hidrófilos en la bioconjugación

En algunas aplicaciones, la hidrofobicidad de los reactivos puede ser una ventaja, en especial cuando una aplicación implica la penetración de las membranas celulares. Los reactivos hidrófobos sin ningún grupo fuertemente polar atraviesan rápidamente las membranas celulares para entrecruzar o etiquetar las proteínas celulares internas. Por otra parte, los reticulantes hidrófilos no provocan la agregación ni la precipitación de la molécula interaccionante y pueden provocar la hidrosolubilidad de los anticuerpos y las proteínas modificados por ellos. El uso de reactivos de bioconjugación hidrófilos también produce una mayor biocompatibilidad.

Grupos funcionales específicos para bioconjugación

Los grupos funcionales más reactivos de las biomoléculas están asociados con los heteroátomos N, O y S, que son nucleófilos debido a un par de electrones no compartidos y que pueden reaccionar espontáneamente con los grupos activos compatibles y electrófilos de los reticulantes y los reactivos de modificación. En muchos casos, los grupos funcionales nucleófilos de las biomoléculas están libres y son accesibles. Sin embargo, en algunos casos se crean para permitir que tenga lugar la reactividad y el acoplamiento. Se dispone de diversos reactivos especializados que facilitan la creación de un grupo funcional adecuado para la bioconjugación si el grupo deseado no está disponible. Los grupos funcionales que aparecen de forma natural en las biomoléculas son las aminas, los tioles, los hidroxilos, los carboxilatos, los aldehídos, los fosfatos orgánicos y los hidrógenos reactivos en ciertos átomos de carbono activado.

Desarrollo y fabricación de ADC

El proceso de desarrollo de un conjugado anticuerpo-fármaco (ADC) requiere experiencia en el desarrollo, la fabricación, la formulación y el ensayo de moléculas pequeñas y grandes. La elección de un socio experimentado, con estas habilidades y las instalaciones de contención requeridas puede contribuir a la promoción de su ADC al mercado. Los ADC son moléculas complejas que requieren lugares de fabricación avanzados y equipos específicos para caracterizar la molécula y demostrar su pureza, homogeneidad y estabilidad.





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