Ukierunkowana degradacja białek

Pośredniczona przez PROTAC^® degradacja celu zapewnia wiele korzyści w porównaniu z tradycyjnym hamowaniem opartym na zajętości przez małe cząsteczki. Degradatory opracowane z leadów, głowic lub inhibitorów wykazują lepszą odpowiedź komórkową i selektywność celu. Ponieważ degrader nie jest eliminowany wraz z celem, jest poddawany recyklingowi, działając katalitycznie przy niższych dawkach. Wreszcie, gdy ~80% celów białkowych uznano za trudne do tradycyjnych małych cząsteczek ze względu na brak zdefiniowanych wnęk wiążących lub miejsc aktywnych ("undruggables"), substancje wiążące o niższym powinowactwie zostały z powodzeniem przekształcone w skuteczne degradatory dzięki ich zdolności do rekrutacji różnych celów do ligazy E3.Po części z tych powodów, degradery białek zostały zidentyfikowane jako nowe metody odkrywania leków i mają obiecującą przyszłość jako narzędzia badawcze.

Ponieważ degradery białek oddziałują jednocześnie z białkiem docelowym i ligazą E3, ich projektowanie nie jest trywialne. Podejście modułowe jest często stosowane do generowania bibliotek PROTAC^® do badań przesiewowych pod kątem degradacji białek docelowych. W tym celu syntetyzuje się strategiczne permutacje ligandów E3, głowic docelowych i łączników, zwracając coraz większą uwagę na właściwości łączników i wektorów wyjściowych. Każdy członek biblioteki degraderów specyficznych dla celu jest analizowany pod kątem wyczerpania celu w komórkach, dostarczając wskazówek do dalszej optymalizacji i charakterystyki.

PROTAC^® jest zastrzeżonym znakiem towarowym Arvinas Operations, Inc. i jest używany na podstawie licencji.