化学合成

选择性金属化、去质子化和加成的新试剂

 介绍

在过去的几年中,Knochel和同事报道了一系列选择性金属化、去质子化和亲核加成试剂。 这些试剂已经改变了该领域,使得在温和反应下, 含有敏感官能团的分子可以发生前所未有的选择性转化,生成活性中间体。

 

 使用i-PrMgCl•LiCl和s-BuMgCl•LiCl的选择性Metalation

尽管卤素-金属交换反应是制备有机金属试剂的最常用方法,但是利用锂-卤素交换反应的局限性包括与分子中其它官能团的相容性和低温要求。另一方面,Mg-卤素交换需要较高的温度,这也因为与分子中的官能度相容而抑制了其的应用。此外,由于有机镁试剂的反应性较低,因此有可能发生竞争反应,例如会消除卤代烷中的HX生成烯烃。 Knochel及其同事发现,使用盐类添加剂可提高反应速度和效率。经过一些优化后,发现用R-MgCl(R = i-Pr (656984), s-Butyl (703486)) 和1.0当量的LiCl可以得到最有效的试剂。1使用这些试剂,可以将各种官能化和高度敏感的底物转化成相应的官能化有机金属试剂,包括芳基和杂芳基镁衍生物。反应性增加可能是由于已知存在于典型Grignard试剂中的聚合物聚集体的分解,以及由于形成的物质i-PrMgCl2-LiCl+ 中(i-pr官能团的亲核性质增加)镁的负电荷所引起的。盐可以提高速度,起到促进剂效应,使得这些有效的试剂被称为TurboGrignards。这项技术的一些优点如下:

优势

  • 增加官能团的兼容性
  • 反应条件温和,包括更方便的温度范围
  • 副反应被抑制
  • 可以制备官能化杂芳基有机金属化合物
  • 可以大规模生产Grignard试剂

 

 代表性应用

Knochel和同事检查了各种芳基底物(表1),包括含有CO2R、CN、OMe和卤素等敏感官能团的底物。在所有情况下,底物均耐受TurboGrignard试剂,可以很容易地形成有机金属,并且与多种亲电试剂发生有效反应。虽然在使用TurboGrignards的情况下观察到速率增加,但增加的反应性对反应整个范围没有负面影响,其可以在存在各种官能团的情况下发生转化。杂芳基卤化物也可以在i-PrMgCl•LiCl的存在下以优异的收率转化为其相应的有机金属化物(表2)。

i-PrMgCl•LiCl (TurboGrignard) for Selective Metalations

方案1:用于选择性金属化的i-PrMgCl•LiCl(TurboGrignard)

表1:使用i-PrMgCl•LiCl和随后与各种亲电子试剂反应制备的芳基Grignard

Aryl Grignards prepared using i-PrMgCl•LiCl and Subsequent Reaction with Various Electrophiles

表2:使用i-PrMgCl•LiCl和随后与各种亲电子试剂反应制备的杂芳基Grignard

Heteroaryl Grignards prepared using i-PrMgCl•LiCl and Subsequent Reaction with Various Electrophiles

在过去的几年中,Knochel和同事们已经证明了TurboGrignards的实用性。以下是使用通过TurboGrignardi-PrMgCl•LiCl.2 制备的Grignard的一些关键转化的总结。

表3:TurboGrignard i-PrMgCl•LiCl的文献综述

年份 应用 实例 参考文献
2004 功能化无环链烯基镁试剂的制备/ 1,2-二酮的制备   Ren, H.; Krasovskiy, A.; Knochel, P. Org. Lett. 2004, 6. 4215.
2005 环烯基和二烯基镁试剂的制备   Ren, H.; Krasovskiy, A.; Knochel, P. Chem. Comm. 2005, 543.
2005 功能化三氮烯的制备/咔唑的制备   Liu, C-Y.; Knochel, P. Org. Lett. 2005, 7, 2543.
2006 三取代吡啶的区域选择性功能化   Ren, H.; Knochel, P. Chem. Comm. 2006, 726.
2006 亲电胺化制备胺   Sinha, P.; Knochel, P. SynLett 2006, 19, 3304.
2006 在掩饰酮和醛的存在下Grignard试剂的制备(使用容易脱保护的甲硅烷基化氰醇)   Liu, C.-Y.; Ren, H.; Knochel, P. Org. Lett. 2006, 8, 617.
2006 通过硫镁交换制备苄基 Grignard   Stoll. A, H.; Krasovskiy, A.; Knochel, P. Angew. Chem. Int. Ed. 2006, 45, 606.
2007 通过未保护的芳族和杂芳族羧酸的I-Mg交换实现功能化   Kopp, F.; Knochel, P. SynLett 2007, 980.
2007 通过未保护的咪唑I-Mg交换实现功能化   Kopp, F.; Wunderlich, S.; Knochel, P. Chem. Comm. 2007, 2075.
2007 生成Pyridyne   Lin, W.; Chen, L.; Knochel, P. Tetrahedron 2007, 63, 2787.
2008 环戊烯衍生物的功能化   Despotopoulou, C.; Bauer, R.C.; Krasovskiy, A.; Mayer, P.; Stryker, J. M.; Knochel, P. Chem. Eur. J. 2008, 14, 2499.
2009 制备2,3-功能化呋喃、苯并呋喃和噻吩   Melzig, L.; Rauhut, C. B.; Knochel, P. Chem. Commun. 2009, 3536.
2009 取代环丙烷的立体选择性合成   Rauhut, C. B.; Cervino, C.; Krasovskiy, A.; Knochel, P. SynLett 2009, 67.

 使用Knochel-Hauser-Base的选择性去质子化

芳烃的去质子化和官能化是一个关键的合成转化。然而,常见的强有机碱,如烷基锂或锂酰胺,会引起竞争性加成反应(Chichibabin反应)。此外,由于许多酰胺在溶液中具有低稳定性,因此必须原位生成。最后,使用这些底物所需的低温使得它们的使用有些不方便。 Knochel及其同事报道了使用TMPMgCl•LiCl进行芳烃和杂芳烃的区域选择性去质子化。3 通过亲电子试剂加成进一步加工后,可以以优异的产率区域选择性地获得功能化芳烃和杂芳烃。该碱被命名为Knochel-Hauser-Base,这项技术的一些优势如下:

优势

  • 高官能团耐受性
  • LiCl具有高动力学活性
  • 碱性更强
  • 溶于THF
  • 没有Chichibabin反应,总体来看副反应较少
  • 芳烃和杂芳烃的区域选择性金属化

 

 代表性应用

Hauser碱TMPMgCl•LiCl在许多情况下都有效,扩大了反应范围和对各种官能团的耐受性。芳烃和杂芳烃的区域选择性金属化不仅有效,而且在敏感官能团的存在下,可以优先于不希望的副反应发生,同时还使得溶解度增加。作者认为,在TMPMgCl•LiCl存在下,低聚物聚集体被破坏。下面的表格中提到了多种经过验证,可用作TMPMgCl•LiCl(703540) (表 4)功能化底物的化合物。

方案2:TMPMgCl•LiCl用于选择性去质子化

表4:使用TMPMgCl·LiCl和随后与各种亲电子试剂反应制备的杂芳基Grignard试剂

其他区域选择性金属化也得到了证明。混合Mg / Li酰胺使得2-苯基吡啶中的苯环成功地发生了金属化,而不是通常优选的2-吡啶基位置(方案3)。即使在历史上具有挑战性的嘧啶金属化也得到了成功,提供了用I2碘化的金属化中间体Grignard(方案4)。嘧啶的区域选择性金属化最好在反向加成条件下进行,即将嘧啶加入到TMPMgCl·LiCl溶液中。 Knochel-Hauser-base TMPMgCl·LiCl在含有碱敏感官能团的芳基和杂芳基化合物去质子化领域也非常有效(方案5)。

方案3:用TMPMgCl·LiCl并随后进行官能化使2-苯基吡啶金属化

方案4:用TMPMgCl·LiCl和随后的官能化使5-溴 - 嘧啶金属化

方案5:TMPMgCl·LiCl与含有碱敏感官能团的芳基和杂芳基底物的反应和随后的官能化

还研究了芳烃衍生物与TMPMgCl•LiCl的金属化范围,发现其非常广泛。如下所示,使用TMPMgCl·LiCl制备各种功能化芳基Grignard,随后用各种亲电子试剂捕获。4

表5:使用TMPMgCl·LiCl和随后与各种亲电子体反应制备的芳基Grignard试剂

 

 

Knochel和同事还报道了使用TMPMgCl·LiCl的噻吩全功能化合成。 2,5-二氯噻吩与TMPMgCl·LiCl的反应可以生成3-金属化噻吩。接着用各种亲电子试剂捕捉,随后与TMPMgCl·LiCl反应。提供了4-取代镁化物,其通过与第二亲电子试剂反应而进一步发生。噻吩上的氯化物可被还原或用TMPMgCl·LiCl镁化,通过亲电子试剂猝灭,或=Mg插入实现进一步官能化,随后使用ZnCl2进行交叉偶联。5方案7强调了通过金属化与TMPMgCl•LiCl得到完全官能化的噻吩。作者继续制备吡咯的噻吩衍生物,阿托伐他汀(立普妥),总收率为36%。

方案6:取代噻吩的制备

方案7:完全功能化噻吩的制备

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 用LaCl3•2LiCl进行选择性1,2-加成

人们已经发现,镧系元素盐在酮的亲核加成中可以防止竞争性还原和烯醇化副反应。然而,镧系元素络合物的溶解度以及干燥方法的本质一直以来都限制了它们的使用范围。 LiCl的加入导致几种有机金属试剂的反应性增强;因此,Knochel及其合作者制备了LaCl3•2LiCl,并发现其可溶于THF。因此,在LaCl3•2LiCl的存在下,即使是位阻和/或烯醇化的酮、迈克尔受体以及未活化的亚胺,也可以干净地进行1,2-加成以得到期望产物,导致反应范围大大改善。另外,催化剂的其他优势包括6

优势

  • 含水量低
  • 不需要预处理
  • 易于处理
  • 生成均相反应混合物
  • 方便的反应条件

 

 代表性应用

如下所示,在存在亲氧LaCl3•2LiCl的情况下,将Grignard试剂加入到酮中会促进选择性1,2-加成(方案8)。

方案8:LaCl3•2LiCl引导的1,2-加成

表6:LaCl3•2LiCl引导的酮加成

在使用可溶性和高效镧系元素盐-LiCl配合物进行初始研究之后,Knochel及其合作者又报道了亚化学计量的镧系元素盐足以促进所需的1,2-加成。该方案可以使用烷基、芳基和杂芳基Grignard试剂。7

同时,在LaCl3•2LiCl存在下向环戊酮中加入n-BuLi,可以只生成1​​,2-加成产物(98%)。此外,催化量的LaCl3•2LiCl使得未活化的亚胺可以发生Grignard试剂加成,以极好的收率提供胺产物。在没有镧系元素盐的情况下进行的类似反应只能提供低收率的胺产物。

方案9:在LaCl3•2LiCl存在下n-BuLi的1,2-加成

方案10:在LaCl3•2LiCl存在下将有机镁试剂亲核加成到未活化的亚胺上

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703540 2,2,6,6-四甲基哌啶基氯化镁氯化锂络合物溶液  
703559 氯化镧(III)双(氯化锂)络合物溶液  

参考文献

  1. (a) Krasovskiy, A.; Knochel, P. Angew. Chem. Int. Ed. 2004, 43, 3333. (b) P. Knochel, EP 1582 524 A1.
  2. (a) Ren, H.; Krasovskiy, A.; Knochel, P. Org. Lett. 2004, 6. 4215. (b) Ren, H.; Krasovskiy, A.; Knochel, P. Chem. Comm. 2005, 543. (c) Liu, C-Y.; Knochel, P. Org. Lett. 2005, 7, 2543. (d) Ren, H.; Knochel, P. Chem. Comm. 2006, 726. (e) Sinha, P.; Knochel, P. SynLett 2006, 19, 3304. (f) Liu, C.-Y.; Ren, H.; Knochel, P. Org. Lett. 2006, 8, 617. (g) Stoll. A, H.; Krasovskiy, A.; Knochel, P. Angew. Chem. Int. Ed. 2006, 45, 606. (h) Kopp, F.; Knochel, P. SynLett 2007, 980. (i) Kopp, F.; Wunderlich, S.; Knochel, P. Chem. Comm. 2007, 2075. (j) Lin, W.; Chen, L.; Knochel, P. Tetrahedron 2007, 63, 2787. (k) Melzig, L.; Rauhut, C. B.; Knochel, P. Chem. Commun. 2009, 3536. (l) Despotopoulou, C.; Bauer, R.C.; Krasovskiy, A.; Mayer, P.; Stryker, J. M.; Knochel, P. Chem. Eur. J. 2008, 14, 2499. (m) Rauhut, C. B.; Cervino, C.; Krasovskiy, A.; Knochel, P. SynLett 2009, 67.
  3. (a) Krasovskiy, A.; Krasovskaya, V.; Knochel, P. Angew. Chem. Int. Ed. 2006, 45, 2958. (b) P. Knochel, EP 04008081.4
  4. Lin, W.; Baron, O.; Knochel, P. Org. Lett. 2006, 8, 5673.
  5. (a) Piller, F. M.; Knochel, P. Org. Lett. 2009, 11, 445. (b) Piller, F. M.; Appukkuttan, P.; Gavryushin, A.; Helm, M..; Knochel, P. Angew. Chem. Int. Ed. 2008, 47, 6802.
  6. Krasovskiy, A.; Kopp, F.; Knochel, P. Angew. Chem. Int. Ed. 2006, 45, 497.
  7. Metzger, A.; Gavryushin, A.; Knochel, P. SynLett 2009, 1433.

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