化学合成

点击化学

 来自发现的“点击”:

基于天然次生代谢物的传统药物开发过程往往极为缓慢、昂贵,属于劳动密集型行业。即使在过去二十年里,人们已经建立了组合化学和高通量筛选方法,线索的产生也还是依赖于构建新分子框架的个体反应的可靠性。

点击化学是药物类分子合成的一种新方法,其可以通过采用一些实际可靠的反应来加速药物发现过程。 Sharpless和同事们定义了是什么使得点击反应成为了一个范围广泛且易于执行的反应,其只使用现成的试剂,并且对氧气和水不敏感。事实上,在一些情况下,水是一种理想的反应溶剂,可以提供最好的产率和最高的收率。在反应后处理和纯化中使用绿色溶剂,避免色谱法。1

在使用了点击法的各种反应中,“完美的”实例是炔烃与叠氮化合物通过Huisgen 1,3-偶极环加成形成1,4-二取代-1,2,3-三唑的反应(方案1)。铜(I)催化反应温和且非常有效,不需要保护基团,在许多情况下不需要纯化。2叠氮基和炔官能团在生物分子和水性环境中基本上是惰性的,这使得可以在诱导型合成3和基于活性的蛋白质谱分析4中采用Huisgen1,3-偶极环加成。三唑与自然界中普遍存在的酰胺部分有相似之处,但与酰胺类不同,其不易被活化。另外,还几乎不可能被氧化或还原。

 

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抗坏血酸Cu(II)盐已经成为1,2,3-三唑的制备合成首选方法,但是其在生物共轭应用中存在问题。然而,人们已证明,三[(1-苄基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基]胺,TBTA(图1)可以有效地增强铜催化环加成反应,而不损伤生物支架。5

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最近,Sharpless及其合作者报道了一种由钌催化的叠氮化合物与炔烃的环加成反应,可以生成互补1,5-二取代三唑6。使用了一些钌配合物,其中五甲基环戊二烯基(Cp *)类似物的效果最好,大多数情况下使用的是Cp * RuCl (PPh3)2。尽管Cu(I)催化反应仅限于端基炔烃,但Ru(II)催化反应在内部炔烃上也同样有效(方案2)

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当然,许多脂肪族叠氮化物还未在市面上有售。 Carreira及其同事最近报道了利用Schiff碱配体和Co(BF4)2·6H2O,在钴催化剂的存在下,对未活化烯烃进行加氢酰胺化来原位制备生成烷基叠氮化物的反应(方案3)7。此外,该反应可以与Sharpless环加成反应进行偶联,一锅法生产1,4-三唑。

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Sigma-Aldrich很高兴在点击化学领域为您的研究需求提供这些试剂和底物。

 

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参考文献

  1. For recent reviews, see: (a) Kolb, H. C.; Sharpless, K. B. Drug Discovery Today 2003, 8, 1128. (b)Kolb, H. C. et al. Angew. Chem. Int. Ed. 2001, 40, 2004.
  2. (a) Rostovtsev, V. V. et al. Angew. Chem. Int. Ed.2002, 41, 2596.  (b) Tornøe, C. W. et al. J. Org. Chem. 2002, 67, 3057.
  3. (a) Manetsch, R. et al. J. Am. Chem. Soc.2004, 126, 12809. (b) Lewis, W. G. et al.Angew. Chem. Int. Ed. 2002, 41, 1053.
  4. Speers, A. E. J. Am. Chem. Soc. 2003, 125, 4686.
  5. Chan, T.R. et al. Org. Lett 2004,6, 2853.
  6. Zhang, L. et al. J. Am. Chem. Soc. 2005,127, 15998.
  7. Waser, J. et al. J. Am. Chem. Soc. 2005,127, 8294.