化学合成

MIDA硼酸盐

介绍

硼酸的Suzuki-Miyaura交叉偶联反应是有机化学工具箱中最重要、极为有用的反应之一,可用于高分子科学以及精细化学品和制药工业。然而,有不少硼酸极不稳定且极易分解,使得它们在偶联反应中效率低下、难以长期储存。此外,人们还没有开发出能在温和的条件下进行的迭代Suzuki Miyaura交叉偶联反应。最近,伊利诺伊大学厄本那-香槟分校的Martin Burke教授开发了一种方法,通过与三价N-甲基亚氨基二乙酸(MIDA)配体进行络合,将硼中心从sp2到sp3进行重新杂化,从而减弱硼酸和钯物质之间的转移,从而实现在温和的条件下进行连续Suzuki-Miyaura反应这一目标。

 

MIDA保护的硼酸酯易于处理,可以在空气中无限期地保持稳定,与色谱相容。其在标准无水交叉偶联条件下,即使在高达80°C的温度下也不会发生反应。然而,使用1M NaOH或NaHCO3,就可以在温和的水相碱性室温条件下,轻松实现脱保护。

 

参考文献: Lee, S. J. et al. J. Am. Chem. Soc. 2008, 130, 466.


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从MIDA硼酸盐生成复杂硼酸

MIDA硼酸盐的另一个非常有用的特征是其与一系列常规合成试剂都具有相容性,从而可以制备功能化MIDA硼酸酯,以生成结构上非常复杂的硼酸替代物。Burke及其合作者最近利用各种常见的氧化剂和试剂对4-(羟甲基)苯基MIDA硼酸盐(698105)进行转化,以形成一系列在合成中有用的MIDA硼酸盐(方案8)。即使是苛刻的试剂,如三氟甲磺酸和Jones氧化,也具有良好的耐受性,可以保证MIDA硼酸盐完好无损。在某几种情况下,可以很轻松地逆转转化,以生成原始的4-(羟甲基)苯基MIDA硼酸盐。

 

Scheme 8
方案 8

在各种C-C键形成反应中进一步研究了4-甲酰基苯基MIDA硼酸酯697494结果显示,MIDA硼酸盐还能与还原胺化、Evans aldol、Horner-Wadsworth-Emmons烯化和Takai烯化方案(方案9)相容。


方案 9

T在从丙烯醛MIDA硼酸酯(方案10)合成(+)-角叉菌素C的整个合成过程中,MIDA硼酸酯出色的相容性都有所体现。MIDA硼酸酯可以耐受Paterson醛醇和非对映选择性还原方案,生成二醇MIDA硼酸酯,其先通过硅胶色谱进行纯化。随后将纯化的MIDA硼酸酯用Meerwein盐进行全甲基化,通过CAN脱保护,再用Dess-Martin氧化剂(Dess-Martin periodinane)进行氧化,随后通过Takai烯烃化得到稳定、结晶、复杂的MIDA硼酸酯8.。将 8与已知的结构单元 9进行Stille偶联,随后原位释放硼酸,最后与溴苯进行交叉偶联生成(+)-角叉菌素C。

由对应的硅烷制备反式-(2-溴乙烯基)MIDA硼酸酯和乙烯基MIDA硼酸酯

由于部分硼酸具有不稳定性,Burke研究小组已经开发出非常实用的更敏感合成砌块的合成方法。例如,虽然反式(2-溴乙烯基)MIDA硼酸酯(703478)可以通过乙炔的溴化和在碱存在下与MIDA反应来制备,但是人们随后开发出了一种更便利的方法。首先通过1-溴-2-三甲基甲硅烷基乙烯与BBr3的转移金属化合成反式 - (2-溴乙烯基)MIDA硼酸酯,然后用MIDA2-Na+2进行捕获以得到MIDA硼酸酯(方案11-(1))。同样,根据这种方法还可以得到乙烯基MIDA硼酸酯,以生成非常有用的乙烯基MIDA硼酸酯合成砌块(方案11-(2))。值得注意的是,相应的硼酸非常不稳定。


方案 11

乙烯基MIDA硼酸酯的合成工艺

通过对乙烯基MIDA硼酸酯分别进行环丙基化和环氧化得到相应的MIDA环丙烷和环氧乙烷来证明其的存在。此程序(方案12)可以在两种情况下分别提供空气和色谱稳定固体,其中环氧乙烷是未取代环氧乙烷基硼烷的第一个已知合成反应(通过环氧乙烷基硼烷的X射线分析证实)。


方案 12

乙烯基MIDA硼酸酯也成功经过了Heck和氧化Heck反应,以及烯烃置换(方案13)以提供交叉偶联产物。乙烯基MIDA硼酸酯与各种烯烃的交叉复分解代表了其是获得取代乙烯基硼烷高度立体选择性结构的有效策略。该方法在制备多种双取代烯烃(表1)方面被证明是成功的,具有优异的产率(81-98%)和非对映体选择性(> 20:1),并且代表了显著的进步,因为该方法通常会受到链烯基硼酸酯稳定性,转化的非对映选择性,或产物二取代烯基硼烷纯化的限制。


方案 13

表1:与乙烯基硼酸MIDA酯交叉复分解

参考文献: Uno, B. E.; Gillis, E. P.; Burke, M. D. Tetrahedron 2009, 65, 3130.

利用MIDA硼酸制备缓释不稳定硼酸

除了减弱无水交叉偶联的反应性以外,MIDA硼酸盐还具有在碱性水相条件下原位缓释硼酸的能力。利用这种现象,在使用MIDA硼酸盐时,可以将臭名昭著的不稳定硼酸有效地用于交叉偶联。使用K3PO4可以实现更灵敏的硼酸缓释。虽然NaOH水溶液可以促进快速水解,生成相应的硼酸,但是使用K3PO4水溶液可以实现相对不稳定硼酸的缓释,防止前体有机金属分解,并提高Suzuki反应的总产率。

  • 空气稳定
  • 在无水交叉偶联条件下稳定
  • 与普通和苛刻的合成试剂相容
  • 溶于各种有机溶剂
  • 单体组成
  • 与硅胶相容
  • 能够进行缓释交叉偶联

图1:不稳定硼酸的缓释

Burke和同事还研究了缓释概念,其将各种新鲜制备的硼酸与相应的MIDA硼酸盐进行比较,重点研究长期稳定性和交叉偶联效率。该研究揭示了不少硼酸会通过各种方法大量分解,包括原硼化、氧化和聚合(在空气中仅储存15天后,表2)。另一方面,相应的MIDA硼化物表现出出色的稳定性,在空气中储存≥60天后,每个MIDA剩余量都> 95%。除了与各种类型的硼酸的储存相关问题之外,Suzuki反应的效率还受到硼单元性质的影响,因为硼酸原位分解的速度要快于交联。使这种情况进一步复杂化的是,在许多Suzuki反应所共有的试剂和条件下,分解会加速。与该分析一致,即使在偶联反应中使用新制备的硼酸,观察到的产率通常也处于低到中等范围。与此形成鲜明对比的是,当MIDA硼酸盐经受相同的反应条件时,其可以以极高的效率实现向交叉偶联产物的转化(表2)。

表2:硼酸和MIDA硼酸盐长期稳定性和偶联效率的比较

人们进一步利用各种MIDA硼酸盐对这一新现象的范围进行了研究,其中相应的硼酸都在历史上对储存或使用提出了挑战。表3显示了一系列MIDA硼酸盐,其在Suzuki-Miyaura交叉偶联反应中对非活化(并且在很多情况下是电子或空间失活)芳基和杂芳基氯化物高度有效。除了2-取代杂芳基MIDA硼酸酯之外,乙烯基MIDA硼酸酯以及环丙基MIDA硼酸酯都可以在缓释条件下使用,以实现与失活杂芳基氯化物的复杂偶联。人们已经知道,未保护的硼酸是交叉偶联的不良底物,但是当其在缓释条件下由相应的MIDA硼酸酯产生时,可以成为可行的合成候选物,以良好的产率提供交叉偶联产物。

表3:MIDA硼酸盐的缓释交联

开发臭名昭著不稳定的2-吡啶基硼酸空气稳定和有效替代物在交叉偶联领域一直是一个长期的挑战。该范式在药物样小分子中无处不在,这使得这个问题特别重要。虽然存在2-吡啶基硼酸替代物,但是其具有空气和湿度敏感性,此外组成也存在变化和不纯这个问题,因此其使用也比较复杂。相反,Burke和同事发现2-吡啶基MIDA硼酸酯可分离,在空气中长期稳定,色谱稳定。尽管上面提到的可以促进缓释交叉偶联的条件对于2-吡啶基MIDA硼酸酯通常并不有效,但采用异丙醇代替水作为共溶剂,并且使用亚化学计量量的Cu(OAc)2 作为助催化剂(铜盐之前已通过证实,已经证明可成功促进Suzuki-Miyaura偶联。除了2-吡啶基MIDA硼酸酯(获得了X射线结构)所具有的前所未有的长期稳定性之外,活性硼物质的缓释使得其可以与各种芳基和杂芳基氯化物成功偶联(表4)

表4:2-吡啶基MIDA硼酸酯的缓释交叉偶联

有关更多信息,请参阅以下出版物:


Vol. 9, No. 1
MIDA-保护硼酸酯
(2.87 Mb PDF)

Vol. 42, No. 1
献给Alfred Bader博士85岁生日
(3.32 Mb PDF)