化学合成

PEPPSI催化剂

Launch Cheminar

PEPPSI™-IPr: 用于在工业上有用的分子间交叉偶联反应、胺化和分子内Heck转化,在空气和水中稳定的催化剂。


 介绍

York大学的Mike Organ教授以及同事Chris O'Brien博士和Eric Kantchev博士已经开发出一种围绕简单概念构建的优质钯N-杂环-卡宾(NHC)催化体系。1 将 PdCl2 与位阻NHC配体, 2,6-二异丙基苯基氯化咪唑鎓(IPr)和α-供体3-氯吡啶配体反应以获得稳定性。标题中的络合物PEPPSI™代表 “吡啶增强的预催化剂制备稳定和引发”的首字母。

3-氯吡啶基配体起到“丢弃”配体的作用,而位阻IPr配体可以改善底物的还原性消除,进而增加TONs(图1)。2相比于传统的膦,NHC配体通过α-供体能力还能和金属更紧密地结合在一起,防止其发生解离。Sigma-Aldrich很荣幸能够与Organ研究小组合作,以克级规模提供PEPPSI™催化剂。其可以在C-C和C-N键形成过程扮演高效介导角色,具有稳健的稳定性和有竞争力的成本结构,可以广泛应用于研究和精细化工领域。

 

 PEPPSI™-IPr催化剂系列的优势


  • 对空气和湿气非常稳定
  • 实现了千克级商业化
  • 相比于已知Pd催化剂,活性有所提高或差不多
  • 在各种反应模式中表现出色
  • 在室温下能够进行多种反应
  • 不需要额外配体⇒单组分催化剂
  • 具有成本竞争力

 

 稳定性和处理


和传统的钯膦和NHC催化剂不同,PEPPSI™坚固耐用,可以在惰性气氛下无限期储存。该催化剂可以使用常规方法在工作台上进行称量,在水处理过程中的分解量低于1H NMR的观察限。最令人印象深刻的是,PEPPSI™可以在二甲基亚砜、120℃下加热数小时而不分解,随后也不会出现催化剂失活。该Pd(II)络合物可以通过还原成Pd(0)-NHC活性催化剂而实现原位活化 - 因此其可被视为是一种配体稳定的Pd(PPh3)4 替代物,还没有处理缺陷。

 

 PEPPSI™-IPr代表性应用


 • Negishi偶联

和传统的钯膦和NHC催化剂不同,PEPPSI™坚固耐用,可以在惰性气氛下无限期储存。该催化剂可以使用常规方法在工作台上进行称量,在水处理过程中的分解量低于1H NMR的观察限。最令人印象深刻的是,PEPPSI™可以在二甲基亚砜、120℃下加热数小时而不分解,随后也不会出现催化剂失活。该Pd(II)络合物可以通过还原成Pd(0)-NHC活性催化剂而实现原位活化 - 因此其可被视为是一种配体稳定的Pd(PPh3)4 替代物,还没有处理缺陷。

值得注意的是化合物7中的末端炔基TMS基团在室温反应条件下,对烷基氯的交叉偶联完全稳定。该结果证实了对包含生物活性组分的底物进行偶联,随后迅速合成天然产物中间体的可能性。由PEPPSI™体系支持的各种烷基溴化物、氯化物和甲苯磺酸酯扩展了该反应范式的一般用途(化合物2-7)。令人难以置信的是,Organ研究小组在存在氯化物的前提下,通过聪明地选择反应条件,成功地实现了溴化物的偶联(化合物2).您可以看到,我们已经增加了LiCl在THF中的无水溶液(667544)以促进该添加剂在PEPPSI TM介导Negishi偶联反应中的快速应用。

 

 • Suzuki偶联

PEPPSI™-IPr可以与多种富电子(失活)和缺电子(活化)基底有效结合使用。3该催化剂体系在Suzuki偶联中的高活性为全球工业和学术研究实验室应用提供了一个强有力的案例。


所有Suzuki反应均使用常规实验室制备完成,无需手套箱处理。可以在空气中称量PEPPSI™-IPr预催化剂,并在惰性气体覆盖层下进行原位活化。Organ小组对杂原子和电子变化的反应组进行了全面评估。各种硼酸反应均在试剂级异丙醇中顺利进行,还发现叔丁醇钾是确保高产物转化率的最佳碱。因此,PEPPSI™-IPr在复杂有机合成砌块的高分离产率生产应用中的广泛应用潜力得到了体现(图3)。

 

 • Buchwald-Hartwig胺化

Organ小组发现PEPPSI™-IPr是一种适用于钯催化下芳基氯化物和溴化物与胺交叉偶联的优秀催化剂。4

图4中的结果表明,使用这种催化剂体系可以对各种胺实现具有优秀收率的芳基化。吗啉、芳基胺,甚至金刚烷胺都能经过轻度胺化得到各种芳基和二芳基胺。值得注意的是,温和的反应条件(温度和碱)可以耐受富电子、电子不足和杂芳族底物。这一发现还表明,Pd-NHC配合物不仅作为催化剂是可行的,还能在许多情况下的芳香族C-N键形成过程中表现出巨大的效率和原子经济性。

 

 • Kumada偶联

人们已经进行了许多关于芳基卤化物与Pd(0)的氧化加成,以及随后偶联Grignard试剂的研究,然而这些先前实例中的缺陷包括:高催化剂加载量,高温以及需要芳基碘化物底物才能达到合适转化率。5 Organ小组报道了各种芳基氯化物与Grignard试剂的Kumada偶联反应(图5)。6这些室温下的芳基氯化物氧化反应加成结果与迄今为止最好的结果相当。在THF / DME(1:1)、室温下,与1-2 mol % PEPPSI™-IPr的反应可以以极好的收率生成对应的联芳基有机物。

还要注意的是,富电子和缺电子Grignard试剂都能发生反应,空间位阻芳基氯化物也不例外。这种温和的Kumada步骤显示出对醚、TMS和炔基官能团的超强耐受性。还得到了具有良好收率的功能化5-芳基取代吲哚。

 

 • 串联方法

温和的新方法进一步扩大了PEPPSI™-IPr催化剂在C-N键形成过程中的应用范围。作为众所周知的Fischer吲哚合成的补充,7其中N-酰基腙通过σ-重排转化为吲哚结构,Organ小组通过PEPPSI™-IPr使乙烯基卤化物与各种2-溴苯胺反应,以良好收率获得了2-取代吲哚(图6)。

PEPPSI™-IPr催化剂突出体现了Sigma-Aldrich通过扩展我们的专有催化剂产品组合范围(包括Grubbs获得诺贝尔奖的复分解技术),帮助我们的客户推动科学发展的动力。PEPPSI™-IPr的特点是具有更高的效率和优异的官能团耐受性,并且符合或超过传统膦系统在工业上有用的Suzuki、Negishi和Buchwald-Hartwig反应中的性能。

PEPPSI™-SIPr是一种成功进行交叉偶联niche反应最先进的新型催化剂。请注意,此Pd-NHC催化剂与PEPPSI™-IPr不同之处仅在于NHC配体主链是饱和的,因此其可在特定反应条件下提供额外的灵活性和底物控制。Organ小组发明了一套利用PEPPSI™催化剂体系、易于使用的Kumada步骤,能够快速生产多种药物样杂环。可以将具有挑战性的底物组合很容易地转化为在工业上有用的联芳和胺结构单元,适用于合成更复杂的结构(图7)。



 

例如,PEPPSI™-SIPr的高反应性是首次利用已知催化方法促进了邻位四取代杂环的合成(图8)。这一优秀结果与观察到的反应速率相结合,表明9在Kumada反应中,PEPPSI™-SIPr略优于PEPPSI™-IPr。



该PEPPSI™催化剂添加剂在Kumada和Buchwald-Hartwig反应中实现了前所未有的范围、反应性和稳定性优势。请注意,在前一种情况下,其可以以优异的产率对各种含杂原子的反应配体进行偶联。值得注意的是,图9所示的萘酚衍生物的合成成功地在10克规模上实现了85%的收率,进一步证实了该体系的工业可行性。Organ研究小组还致力于证明该系统具有大分子量片段偶联的能力,有希望应用于后期天然产物合成。

 

  结论


PEPPSI™-IPr催化剂产品系列突出体现了Sigma-Aldrich通过扩展我们的专有催化剂产品组合范围(包括Grubbs获得诺贝尔奖的复分解技术),帮助提高我们的客户推动科学发展的动力。PEPPSI™-IPr的特点是具有更高的效率和优异的官能团耐受性,并且符合或超过传统膦系统在工业上有用的Suzuki、Negishi和Buchwald-Hartwig反应中的性能。

 

  产品信息


产品名称 货号
PEPPSI - IPr 669032
PEPPSI-SIPr 674702
PEPPSI-SONO 677256
氯化锂溶液0.5M(无水四氢呋喃) 667544

 


参考文献
(1) Organ, M. G. Rational catalyst design and its application in sp3-sp3 couplings. Presented at the 230th National Meeting of the American Chemical Society, Washington, DC, 2005; Abstract 308.
(2) Organ, M. G. et al. Chemistry: A European Journal 2006, ASAP.
(3) Organ, M. G. et al. Chemistry: A European Journal 2006, ASAP.
(4) Organ, M. G. et al. manuscript in preparation.
(5) Hassan, J. et al. Chem. Rev. 2002, 102, 1359.
(6) Organ, M. G. et al. manuscript in preparation.
(7) For a current review on the Fischer indole synthesis, see: Hughes, D. L. Org. Prep. Proced. Int. 1993, 25, 607.
(8) Organ, M. G. et al. manuscript in preparation.
(9) Organ, M. G. et al. manuscript in preparation.