唾液酸



BioFiles Volume 5, Number 1 — 糖生物学

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目录

 


S唾液酸合成与信号转导

 


引言

唾液酸属于碳水化合物,但它们在结构上不同于其他常见的糖类。虽然它们不含核心碳水化合物中典型的刚性多元醇结构([-CHOH-] n,但唾液酸是聚糖结构的取代基,最常见为N-聚糖,O-聚糖的非还原末端分子和糖基磷脂酰肌醇(GPI)锚定蛋白。唾液酸也不同于其他糖类可以用作能源,但其对于发育、细胞识别、细胞粘附和信号传导至关重要。所有的真核系统和几种原核生物都表达唾液酸,其他病原菌,病毒和寄生虫利用细胞表面唾液酸作为配体粘附细胞的手段,其中流感病毒是唾液酸结合病原菌中最有名的例子。

所有唾液酸在C1位都具有羧酸基团的环状9-碳结构(参见图1)。由于羧酸基团,唾液酸带负电荷。最常见的唾液酸是N-乙酰神经氨酸(Neu5Ac,NeuNAc或NANA)、N-羟乙酰神经氨酸(Neu5Glc)和N-乙酰-9-O-乙酰神经氨酸(Neu5,9Ac2)。1位于C4,C7,C8和C9的碳和C5位的胺可以取代,且多种取代形成更多可能结构。位于C4,C7,C8和C9的羟基可以进行乙酰化,磷酸化,硫酸化或甲基化。由于可用于结构修饰的位置数量以及核心变体,迄今为止已经鉴定了50多种形式的唾液酸。造成体内唾液酸复杂性的另一因素是在某些生理条件下O-乙酰基酯部分在C7和C9之间迁移。

脊椎动物唾液酸的生命周期遵循明确的途径,从合成转移到运输、附着和去除。去除后,唾液酸可通过结合胞苷5'-三磷酸(CTP)再循环用作底物,或唾液酸可通过唾液酸特异性丙酮酸裂解酶和酯酶的作用降解(见图2)。Altheide等概述了唾液酸参与五个步骤的过程2:

  • 生物合成 - 从前体构建唾液酸
  • 激活、转运和转移 -产生唾液酸供体底物并通过转移酶与聚糖结合
  • 修饰 - 唾液酸的修饰添加和重新定位
  • 识别 - 唾液酸识别蛋白与唾液酸聚糖结合
  • 回收和降解 - 酶促去除唾液酸残留物和降解游离唾液酸的过程。
 
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图一 (a)神经氨酸,所有唾液酸的核心结构。位于C4、C7、C8、C9和C5的胺基上可以被结构修饰。(b)N-乙酰神经氨酸(Neu5Ac)的结构。 (c)N-羟乙酰神经氨酸(Neu5Gc)的结构。 (d)N-乙酰-9-O-乙酰神经氨酸(Neu5,9Ac2)的结构。


图2 脊椎动物唾液酸的代谢生命周期。

 


唾液酸的生物合成

动物合成唾液酸的过程主要发生在胞质溶胶中,涉及五个步骤和四种酶(参见图3)。双活性酶-尿苷5'-二磷酸-N-乙酰-D-葡糖胺-差向异构酶/ N-乙酰-D-甘露糖胺-6-激酶(基因符号GNE)将起始底物尿苷5'-二磷酸-N-乙酰-D-葡糖胺(UDPGlcNAc)转化为N-乙酰-D-甘露糖胺( ManNAc),除去尿苷5'-二磷酸部分和碳水化合物的差向异构化。此酶的激酶功能将糖磷酸化产生N-乙酰-d-甘露糖6-磷酸(ManNAc-6-P)。由N-乙酰神经氨酸9-磷酸-合成酶(基因符号NANS)引发的磷酸烯醇式丙酮酸(PEP)和N-乙酰-D-甘露糖胺-6-磷酸之间的缩合反应产生磷酸化的唾液酸前体N-乙酰神经氨酸9-磷酸(Neu5Ac-9-P)。该前体通过N-乙酰神经氨酸9-磷酸酶(基因符号NANP)去磷酸化以产生关键的唾液酸N-乙酰神经氨酸(2-酮乙酰氨基-3,5-二脱氧-D-甘油-D-半乳糖醛酸糖苷;Neu5Ac)。

 

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图2图3. N-乙酰神经氨酸(Neu5Ac)酶促合成与连接到聚糖结构的示意图。

 


唾液酸转移

生物合成后,必须将Neu5Ac作为核苷酸供体底物转移至寡糖结构。底物产生于真核细胞的细胞核中。Neu5Ac被运送至细胞核;随后通过CMP-NeuAc合成酶(基因编码CMAS)的催化将其结合于胞苷5'-三磷酸(CTP)得到供体底物磷酸尿苷-N-乙酰神经氨酸并失去焦磷酸。然后CMP-Neu5Ac底物被运回细胞质,再运送至高尔基体供唾液酸转移酶使用。

高尔基的唾液酸转移酶(ST)使用磷酸鸟苷-N-乙酰神经氨酸作为糖供体将N-乙酰神经氨酸残基结合到寡糖上。这些转移酶为唾液酸(α2→3,α2→6或α2→8)产生特定的糖苷键,且偏好结合的单糖受体。这种特异性由酶命名法显示,例如,ST6Gal I是与半乳糖形成α2→6连接的唾液酸转移酶。

酶抑制剂的设计通常基于功能性受体或底物的结构相似性,期望抑制剂被酶不完全加工且反应异常终止。这个概念被用于使用含有非天然结构的N-乙酰-d-甘露糖类似物作为防止唾液酸合成的实验中。然而,除干扰唾液酸合成外,类似物通过酶合成处理,其非天然组分保持完好并被加入寡糖末端。底物选择性的缺乏并不令人惊讶,因为已经证实唾液酸合成途径对脊椎动物的存活是必需的。研究发现,去除UDP-GlcNAc-2-差向异构酶在基因敲除小鼠模型中是致命的。3 非天然唾液酸类似物加入到多聚寡糖中的能力使研究人员能够利用该底物的灵活性研究唾液酸化在细胞生物学中的作用。代谢结合与化学选择性连接策略相结合,其中唾液酸类似物的非天然基团可与检测或附着分子共价结合。4 Campbell等综述了非天然单糖,N-乙酰-D-甘露糖胺和唾液酸类似物作为代谢标记物在寡糖工程中的成功应用。5 唾液酸代谢工程已用于病毒粘附和先天性免疫系统调节的研究。非天然甘露糖胺类似物已用于研究病毒血凝素结合的聚糖特异性要求和表达聚唾液酸的癌细胞的免疫靶向性。5,6

 

 


唾液酸的修饰

碳水化合物部分转移至受体之前或之后,在高尔基体中对神经氨酸进行修饰。但N-乙酰神经氨酸(Neu5Gc)例外,即Neu5Ac的羟基化形式。在包括其他灵长类在内的非人类脊椎动物中,Neu5Ac通过胞苷单磷酸-N-乙酰神经氨酸羟化酶(磷酸鸟苷-N-乙酰神经氨酸单加氧酶;基因符号CMAH)的作用在胞质溶胶中转化为Neu5Gc。人类的进化已经导致了这个基因的消失,所以虽然Neu5Gc是其他脊椎动物中常见的唾液酸,但它在人类中并不存在。2 唾液酸随后修饰的酶和机制尚不清楚。

 


唾液酸识别与生物功能

唾液酸和唾液酸化糖蛋白和糖缀合物对于哺乳动物正常发育是必需的。由于唾液酸通常位于聚糖结构的末端,酸性并负电荷性质,唾液酸化的糖缀合物可抑制许多分子间和细胞间反应。如前所述,合成唾液酸的能力对于小鼠的存活和发育是必需的。3 聚唾液酸是神经细胞粘附分子(NCAM)糖蛋白的翻译后修饰物,其对于出生后神经元的发育是必需的,而唾液酸是脑神经节苷脂(唾液酸化鞘糖脂)的重要组成部分,膳食唾液酸是哺乳动物大脑正常发育所必需的。7

唾液酸是脊椎动物先天性免疫系统的重要组成部分。识别唾液酸的关键蛋白是I型凝集素,包括唾液酸结合免疫球蛋白样凝集素(Siglecs)的主要亚家族。简而言之,Siglec蛋白在细胞表面表达并对唾液酸化配体具有高度特异性。细胞表面糖缀合物上的末端唾液酸充当细胞表面Siglecs的配体,掩盖Siglecs防止其与外部病原体结合。本文不讨论Siglecs及其在先天免疫系统中的作用;读者可参考更加确切的综述文章。8-10通过连接附于细胞表面的唾液酸化聚糖粘,这些蛋白产生“顺式”键,减少了病毒附着的可能性并有助于防止(“掩蔽”)从外部附着物到病毒血凝素的唾液酸化聚糖。

这种唾液酸与Siglecs的顺式结合被描述为将细胞鉴定为免疫系统的“自身”,并防止巨噬细胞和其他免疫系统细胞的攻击。8通过唾液酸酶切割失去末端唾液酸暴露Siglecs使Siglecs可结合至另一个宿主细胞(“反式”结合)或与跟Siglec结合位点具有更强亲和力的病原体结合。末端唾液酸还从炎症,细胞凋亡和免疫细胞反应有关的碳水化合物结合受体如半乳糖凝集素(脊椎动物半乳糖特异性凝集素)保护倒数第二个糖缀合物,主要是半乳糖。

对唾液酸化配体具有亲和力的另一组膜蛋白是选择素,即由内皮细胞,白细胞和血小板表达的钙依赖性凝集素家族。选择素与癌症相关的唾液酸化Lewis X抗原(SLeX)具有弱亲和力,且许多对选择素具有更高亲和力的经鉴定配体均被唾液酸化和岩藻糖基化。在炎症区域的血管内皮细胞表面表达的选择蛋白粘附于存在于白细胞和血小板上的唾液酸化配体。这种微弱的粘附能够阻止循环的白细胞并减缓它们通过小静脉的运输。白细胞短暂地被拴住并沿着内皮细胞表面滚动,减慢其运输并允许趋化因子受体发出信号以激活白细胞表达整联蛋白。白细胞通过与整合素 - 免疫球蛋白超家族结合最终附着于血管表面,并通过血管壁迁移至受损组织。

N-乙酰神经氨酸能够清除包括过氧化氢和脂质过氧化氢在内的自由基,11其他唾液酸也可能具有抗氧化活性。牛下颌黏液能够减少质粒DNA的羟基自由基降解,但去唾液酸化粘蛋白不能阻止DNA氧化降解。12 静脉注射唾液酸可以治疗脂多糖诱导的大鼠肝毒血症。13

唾液酸是电压门控钠通道的α亚基的组分,其中亚基分子含有约100个唾液酸残基。当在不能将蛋白质唾液酸化或去糖基化的细胞系中表达时,亚基的唾液酸化不足导致通道门控更加去极化。β1亚基的唾液酸化间接支持α亚基的钠通道门控。14 唾液酸的钠通道门控功能已被作为治疗癫痫发作的靶点。用神经氨酸酶处理大鼠海马减少表面唾液酸残基的数量,结果发现癫痫的体外和体内模型均表现出癫痫易感性降低。15

在癌细胞中已发现唾液酸化表达变化,包括唾液酸化水平的增加和唾液酸修饰的变化。癌症中唾液酸化的增加可能是由于唾液酸转移酶的过量表达。16唾液酸化Lewis X(SLex)和唾液酸化Lewis a(SLea)(参见图4)碳水化合物结构是几种类型的癌细胞中具有较高表达水平的肿瘤抗原。17 SLex作为内皮E-选择蛋白的配体,在炎症时依赖细胞因子诱导表达。唾液酸Lewisx / a可能在E-选择蛋白介导的癌细胞粘附到子宫内膜时发挥作用。18 血清唾液酸水平的增加也在糖尿病或高血压患者中发现。19

 

 

 

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图4.唾液酰Lewisa(顶部)和唾液酰Lewisx (底部)寡糖的碳水化合物结构。参见单糖符号识别碳水化合物。

 

 


唾液酸与病原体

包括流感病毒在内的几种致病菌利用细胞表面唾液酸进行粘附和感染。20流感对细胞表面唾液酸具有两种互补活性,对唾液酸结合偏好的血凝素活性和从寡糖切割末端唾液酸的神经氨酸酶活性。流感病毒株的常见缩写反映了血凝素(H)和神经氨酸酶(N)的存在。病毒使用真核表面末端唾液酸作为配体粘附细胞感染。这些“反式”附着物通常具有低结合系数,因此为了加强与宿主细胞的结合,病毒与宿主之间通常存在大量附着物。这种结合允许病毒将其RNA转移至宿主细胞中用于随后的感染和复制。已知有16种流感血凝素血清型,并且这些血清型对末端唾液酸具有特异性受体偏好。禽类病毒血凝素优先结合以α(2→3)与半乳糖连接的唾液酸,而人类病毒血凝素与以α(2→6)连接的唾液酸具有更大的亲和力。21,22 这种连接偏好有助于降低禽类人类流感交叉感染。但这种转移也是可能的。1918年流感爆发的流感病毒含有能够与α(2→3)和α(2→6)唾液酸结合的突变。除了唾液酸结合偏好外,病毒血凝素结合还可能有额外的寡糖结构要求。23

感染后,病毒的神经氨酸酶活性切割唾液酸基团,使病毒附着在细胞上,释放新形成的病毒颗粒。两种重要的抗病毒药物扎那米韦和奥司他韦即是根据合理药物设计和流感神经氨酸酶的蛋白质结构开发的神经氨酸酶抑制剂(NAI)。24 这些抑制剂的作用机制是占据神经氨酸酶活性位点并阻止糖酵解活性。新形成的病毒颗粒的血凝素活性将颗粒附着到宿主细胞表面并防止它们逃逸到细胞外空间。25

除了抑制神经氨酸酶作为抗流感感染的手段之外,基于唾液酸的寡糖还被筛选作为流感血凝素合适的配体。理论上,基于唾液酸糖缀合物的药物可以通过竞争性结合病毒血凝素来有效防止病毒与细胞表面的粘附。22

虽然病毒的唾液酸结合能力正处于深入研究之中,其他病原菌(包括大肠杆菌,脑膜炎奈瑟球菌和无乳链球菌)可以合成N-乙酰神经氨酸。据推测,这些细菌的细胞表面唾液酸模仿宿主细胞上的唾液酸化聚糖,掩护细菌免受宿主免疫系统攻击。26 唾液酸合成中的关键酶CMP唾液酸合成酶被认为是研发针对细菌病原体的药物疗法潜在靶点。27

恶性疟原虫是人类恶性疟疾的病因,它通过优先结合Neu5Ac的血凝素粘附于人类红细胞上。然而,恶性疟原虫具有额外的独立唾液酸的冗余感染机制,导致难以研发预防性治药物。.28

关于唾液酸和与其特异性结合的蛋白质的知识已飞速发展; 截至2002年,唾液酸结构的数量被认为是约40种; 在接下来的十年里,又有另外10个结构被鉴定。然而,唾液酸参与过程的细节,这些活性的解释及为什么唾液酸表达在病理状态中发生变化仍然是模棱两可并且是持续研究的焦点。由于细胞唾液酸化的改变与癌症,感染,糖尿病和其他疾病相关,唾液酸研究有望引起科学家的兴趣,尝试解开唾液酸化导致这些疾病可能的原因,作用或指标。

 


唾液酸研究产品

唾液酸与唾液酸寡糖

说明 货号
N乙酰基-D-甘露糖胺 A8176
N-乙酰神经氨酸,合成,≥95% A0812
来自大肠杆菌的N-乙酰神经氨酸≥98% A2388
来自绵羊颌下腺的N-乙酰神经氨酸,≥99% A9646
2-酮基-3-脱氧辛酸铵盐 K2755
3'-唾液酸 -Lewis-α四糖 S2279

唾液合成

说明 货号
来自脑膜炎奈瑟球菌群B的磷酸鸟苷-唾液酸合成酶 C1999
胞苷-5'-单磷酸-N-乙酰神经氨酸钠盐 C8271
甲基4,7,8,9-四-O-乙酰基-2-硫代-N-乙酰基-α-D-神经氨酸甲酯 M8797
尿苷5'-二磷酸-N-乙酰葡糖胺钠盐 U4375

唾液酸转移酶

说明 货号
来自多杀巴斯德氏菌的α-2,3-唾液酸转移酶 S1951
来自发光杆菌的α-2,6-唾液酸转移酶 S2076

唾液酸降解酶

说明 货号
来自大肠杆菌的N-乙酰神经氨酸醛缩酶 A6680
来自大肠杆菌的3-脱氧-D-甘露 - 辛二酸酯醛缩酶 67891
来自大肠杆菌K12的唾液酸醛缩酶 S1826

唾液酸化多糖

说明 货号
来自大肠杆菌的聚乙酰神经酸钠盐 C5762
来自牛颌下腺的粘蛋白 M3895
来自猪胃的粘蛋白,III型,结合唾液酸:0.5 1.5%,部分纯化的粉末 M1778
来自猪胃的粘蛋白,II型 M2378

去唾液酸化多糖

说明 货号
来自牛脑的无神经节苷脂GM1,≥98%,冻干粉 G3018
来自牛脑的无神经节苷脂GM1,冻干粉末,γ-照射,细胞培养物检测 G9402

神经氨酸酶(唾液酸酶)

说明 货号
来自产气荚膜梭菌(C. welchii)的神经氨酸酶,V型冻干粉 N2876
来自产气荚膜梭菌(C.welchii)的神经氨酸酶,VI型冻干粉末,活性:6-10单位/ 毫克蛋白质(使用NAN-乳糖),活性:2-5单位/ 毫克蛋白质(粘蛋白) N3001
来自产气荚膜梭菌(C. welchii)的神经氨酸酶,VIII型冻干粉末,活性:10-20单位/ 毫克蛋白质(使用NAN-乳糖),活性:3.5-8.0单位/ 毫克蛋白质(粘蛋白) N5631
来自产气荚膜梭状芽胞杆菌(C. welchii)的神经氨酸酶,X型冻干粉,活性:≥50单位/ 毫克蛋白质(使用NAN-乳糖) N2133
来自产气荚膜梭菌(C. welchii)的神经氨酸酶,α(2→3,6)神经氨酸酶,重组,在大肠杆菌中表达,缓冲水溶液,活性:≥250单位/ 毫克蛋白质 N5521
来自霍乱弧菌的神经氨酸酶,III型,缓冲水溶液,无菌过滤,活性:1-5单位/ 毫克蛋白质(Lowry,使用NAN-乳糖) N7885
来自霍乱弧菌的神经氨酸酶,II型,缓冲水溶液,活性:8-24单位/ 毫克蛋白质(Lowry,使用NAN-乳糖) N6514
来自肺炎链球菌的α(2→3)神经氨酸酶 N7271
来自产脲节杆菌的α(2→3,6,8,9)神经氨酸酶 N3786
产气荚膜梭菌(C. welchii)的神经氨酸酶琼脂糖 N5254

神经氨酸酶检测底物

说明 货号
5-溴-4-氯-3-吲哚基α-D-N-乙酰神经氨酸钠盐 B4666
2' - (4-甲基伞形酮基)-α-D-N-乙酰神经氨酸钠盐水合物,≥95%(HPLC) M8639
2' - (4-甲基伞形酮基)-α-D-N-乙酰神经氨酸钠盐水合物,BioChemika,用于荧光,≥96.5%(HPLC) 69587
2-O-(对硝基苯基)-α-D-N-乙酰神经氨酸 N1516

酶抑制剂

说明 货号
N-乙酰基-2,3-脱氢-2-脱氧神经氨酸 D9050
PD 404,182 P2742
朋纳克 A7229
西司他丁 B S8063

唾液酸代谢酶抗体

说明 货号
单克隆抗 Anti-CMAS WH0055907M1
抗-GNE HPA027258
抗-GNE HPA007045
抗-NANS HPA019223
单克隆抗 Anti-NANS WH0054187M1
抗-NEU1 HPA015634
抗-NEU1 AV44286
抗-NEU1 HPA021506
单克隆抗-NEU2 WH0004759M3
单克隆抗-SIRPβ1/CD172b S2572

唾液酸结合凝集素

说明 货号
来自朝鲜槐的凝集素 L8025
来自接骨木霉的凝集素(年代久) L6890
来自普通小麦(小麦)的凝集素,冻干粉末 L9640
来自普通小麦的凝集素(小麦),生物素结合物,冻干粉末 L5142
来自普通小麦(小麦)的凝集素,FITC缀合物,冻干粉末 L4895
来自普通小麦的凝集素(小麦),过氧化物酶缀合物,冻干粉末 L3892
来自普通小麦的凝集素(小麦),过氧化物酶缀合物,冻干粉末 L7017

唾液酸检测

说明 货号
糖蛋白检测试剂盒 GLYCOPRO
唾液酸定量试剂盒 SIALICQ
高碘酸 P0430
2-氨基吡啶 09340

 


参考文献

  1. Victor Ginsburg's influence on my research of the role of sialic acids in biological recognition (review). Schauer, R., Arch. Biochem. Biophys., 426, 132 (2004).
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  3. Sialylation is essential for early development in mice. Schwarzkopf, M., et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 99, 5267-70 (2002).
  4. Chemical approaches to perturb, profile, and perceive glycans. Agard, N.J. and Bertozzi, C.R., Acc. Chem. Res., 42, 788-97 (2009).
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  10. Siglecs and their roles in the immune system (review). Crocker, P.R., et al., Nat. Rev. Immunol., 7, 255-66 (2007).
  11. Sialic acid attenuates the cytotoxicity of the lipid hydroperoxides HpODE and HpETE. Iijima, R., et al., Carbohydr. Res., 344, 933-5 (2009).
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