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什么是肝素?

概述  |   命名法  |   肝素与硫酸乙酰肝素对比  |   化学结构  |   合成及化合物多样性
硫酸乙酰肝素蛋白多糖  |   结合搭档

概述

硫酸乙酰肝素(HS)是一种细胞外基质成分。它是可与核心蛋白共价连接形成蛋白多糖的糖胺聚糖。它的结构非常多样,因为它在合成过程中经历了大量的硫酸化和差向异构化过程。肝素与HS不同之处在于其主要由肥大细胞产生,而HS可由所有细胞类型产生。请注意,没有单一的HS或肝素结构。实际上,组成这些分子的基本多糖成分会依据组织和发育阶段而变化。

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命名法

肝素 ≠硫酸乙酰肝素
硫酸乙酰肝素 = HS
硫酸乙酰肝素蛋白多糖 = HSPG

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肝素与硫酸乙酰肝素对比

肝素仅由肥大细胞产生,可起到抗凝血剂的作用。HS可由几乎所有类型的细胞产生,并且也具有抗凝血活性,只是远低于肝素。HS在糖残基修饰程度方面与肝素的差异更大。下表总结了两种分子之间的差异。

肝素和硫酸乙酰肝素的差异

  硫酸乙酰肝素 肝素
大小 10-70 kDa 10-12 kDa
每个己糖胺的硫酸酯 0.8-1.8 1.8-2.4
GlcN N-硫酸酯 40-60% >85%
IdoA 含量 30-50% >70%
与抗凝血酶结合 0-0.3% ~30%
合成位置 几乎所有细胞 肥大细胞

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化学结构

肝素和HS均是糖胺聚糖(GAGs),而这是由氨基糖和糖醛酸两种碱性糖组成的线性多糖。氨基糖通常是N-乙酰-D-葡糖胺(D-GlcNAc)或N-乙酰-D-半乳糖胺(D-GalNAc)。 糖醛酸是D-葡萄糖醛酸(D-GlcA)或L-艾杜糖醛酸(L-IdoA)。这些基本组分通过差向异构化、硫酸化和脱乙酰作用而发生进一步的变化。多糖的延伸和修饰被认为在生物合成期间同时发生的。肝素和HS都是基于以下的多糖单元:

  1. GlcNAc (α1-4)
  2. GlcA (β1-4)
  3. GlcNAc (α1-4)
  4. GlcA (β1-4)
  5. GlcNAc-N-硫酸盐-6-硫酸酯 α1-4
  6. GlcA (β1-4)
  7. GlcNAc-N-硫酸盐-6-硫酸酯 α1-4
  8. IdoA-2-硫酸酯 (α1-4)
  9. GlcNAc-N-硫酸酯 (α1-4)
  10. GlcA (β1-4)
Heparin Structure

 

其中:
GlcNAc = N-乙酰氨基葡萄糖
lcA = 葡糖醛酸
IdoA = 艾杜糖醛酸

它们通过与蛋白通过共价连接形成蛋白聚糖

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合成及化合物多样性

肝素二糖由α -GlcNAc转移酶II和β-GlcA转移酶II合成。然后通过至少四种磺基转移酶(N-磺基转移酶、2-O-磺基转移酶、3-O-磺基转移酶和6-O-磺基转移酶)和一种GlcA-C5-差向异构酶修饰其中的糖基部分。3'-磷酸腺嘌呤-5'-磷酸硫酸酯(PAPS)提供与HS共价连接的高能硫酸酯基团。这些酶不能对HS链实现一致地修改。相反,它们可通过区域发挥作用,从而使得所得的HS聚合物具有高度硫酸化的区域,而没有其他区域。 这导致HS链具有惊人的异质性。此外,差向异构化和硫酸化模式设定配体结合位点,从而改变链的功能。

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硫酸乙酰肝素蛋白聚糖

蛋白聚糖(PG)由核心蛋白与一种或多种共价连接的GAG组成。PG储存在分泌颗粒中,并可插入质膜或分泌到ECM中。下表列出了几种具有良好表征的HS蛋白聚糖(HSPG)及其分子量和组织定位。

存在于ECM中的硫酸乙酰肝素蛋白聚糖

蛋白聚糖 核心蛋白 kDA 链数量 组织
基底膜蛋白多糖 400 1-3 基底膜
集聚蛋白 212 2-3 基底膜
多配体蛋白聚糖 1-4 31-45 1-2 HS, 1-3 CS 上皮细胞,成纤维细胞
β聚糖 110 1 HS, 1 CS 成纤维细胞
磷脂酰肌醇蛋白聚糖 1-5 ~60 1-3 上皮细胞,成纤维细胞
Serglycin 10-19 10-15 heparin, CS 肥大细胞

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结合搭档

肝素/ HS具有几种明确的结合蛋白。其中,肝素和FGF2(bFGF)之间的相互作用是被最为广泛研究的其中一种。这种相互作用的晶体结构已得到解析。 硫酸乙酰肝素蛋白聚糖(HSPG)基底膜蛋白聚糖螯合剂并调节FGF, VEGF和其他参与新血管形成的细胞因子的释放。

肝素和硫酸乙酰肝素的结合蛋白

蛋白 结合的生理作用
抗凝血酶 全身抗凝血
t-纤溶酶原激活剂 血块溶解
FGF 家族 有丝分裂
HGF 有丝分裂
apoE 脂蛋白清除
IL-8/MIP-1d 炎症反应
纤维连接蛋白 细胞粘附
层粘连蛋白 细胞粘附
胶原蛋白 V 细胞粘附

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