干细胞生物学中的生长因子

生长因子是天然存在的调节分子,其与细胞表面上的受体结合。它们通过改变细胞的生化活性和生长,以及调节细胞的增殖速率,来影响细胞分化,从而刺激细胞和组织功能。虽然在结构上它们是肽样激素,但生长因子不限于确定的组织1。它们以可扩散(内分泌、自分泌或旁分泌)以及不可扩散(近分泌或中间分泌 [metacrine])方式作用于靶组织,并调节多种细胞事件,包括细胞迁移、存活、粘附、增殖和分化2

医学研究人员认识到生长因子在干细胞生物学及其各种生物医学应用中的重要作用。

再生医学:再生医学有望修复受损组织和器官,提供更安全、有效的药物、以及更好的疾病模型,并治愈许多破坏性疾病。生长因子为干细胞分化提供生化信息,并通过研究控制发育、衰老和组织再生的细胞过程,用于开发治疗人类疾病的新策略。在损伤部位调节生长因子是刺激组织再生的策略之一。一些临床批准的生长因子包括3

  • 血小板衍生生长因子-BB(PDGF-BB)— 用于糖尿病性神经性溃疡和牙周缺损
  • 骨形态发生因子-2(BMP2)— 胫骨骨折和骨不连部位的组织再生
  • 骨形态发生因子-7(BMP7)— 胫骨骨不连的组织再生

细胞疗法 / 器官移植:干细胞治疗可以结束低效的疾病治疗手段,以及器官移植捐赠者缺乏的状况。胚胎多能干细胞具有分化为三个胚层(内胚层、中胚层和外胚层)的能力和无限的自我更新能力5。关于使用胚胎干细胞的伦理问题导致诱导的多能干细胞或iPSC的推出。iPSC是用转染特定转录因子 — Oct3 / 4、Sox2、Klf4和c-Myc重编程的成体细胞6。在存在生长因子的情况下,iPSC分化成发育所需的大部分祖细胞(表1)。因此,生长因子在iPSC分化中的作用为创造无限供应的胚胎样干细胞提供了一条途径,绕过了当前的伦理问题(图1)。此外,iPS细胞使医药个性化成为可能,因为核和线粒体DNA都与供体相匹配。使用iPS细胞在移植期间也不需要任何免疫抑制,使其成为优于用于治疗用途的供体胚胎干细胞的选择。

 

在生长因子存在的情况下,iPSC分化为发育所需的大部分祖细胞

图1.生长因子存在的情况下,iPSC分化为发育所需的大部分祖细胞

 

该图显示了源自在EGF

该图显示了源自在EGF(货号:E9644)和LIF(货号:L5283)存在的条件下生长的神经干细胞培养物的细胞。将这些细胞在神经干细胞扩增培养基(货号:S3194)中扩增,然后移至适当条件下以使它们分化。

该照片显示了用GFAP抗体(绿色的星形胶质细胞标记,货号:G9269)固定和染色的分化细胞。肌动蛋白用TRITC鬼笔环肽(货号:P1951)标记,细胞核用DAPI(货号:D8417)标记。

 

表1. 生长因子在干细胞分化中的作用
 

生长因子 子类 功能
激活素 / 抑制素 激活素A激活素B抑制素 • 中胚层诱导
• 神经细胞分化
BMP BMP-2BMP-2a,  BMP-3BMP-3bBMP-4,
BMP-5BMP-6BMP-7BMP-8bBMP-10
• 骨形成
• 腹侧中胚层的诱导
FGF FGF酸性FGF碱性FGF-4FGF-5FGF-6FGF-7
FGF-8
FGF-9FGF-10FGF-12FGF-16FGF-17,
FGF-18FGF-19FGF-20FGF-21FGF-22FGF-23
• 细胞增殖、分化和迁移
• 胚胎发育和血管生成
IGF IGF-IIGF-II • 维持骨髓细胞的多能性、分化和增殖
• 促进神经干细胞的自我更新、神经发生和认知
TGF-β TGF-β1TGF-β2TGF-β3 • 胚胎干细胞和成体干细的维持和分化
Wnt Wnt-1Wnt-2Wnt-7a • 细胞存活、增殖和极性
• 组织稳态、组织模式和细胞命运
 

研究人员正在加强他们对生长因子如何影响干细胞扩增和分化的意义深远的认识。一旦他们能够完全控制受物理(附着因子)和生化信号(生长因子)影响的多能干细胞的命运,他们将能够使这些细胞变成为组成体内所有组织的特化细胞。这使得干细胞随后可用于基于细胞的疗法、药物开发和疾病建模7

 

 材料

     


 参考文献

  1. Tada, S., Kitajima, T., and Ito, Y. (2012) Design and synthesis of binding growth factors. Int. J. Mol. Sci. 13, 6053–6072.
  2. Hajimiri, M., Shahverdi, S., Kamalinia, G., and Dinarvand, R. (2015) Growth factor conjugation: strategies and applications. J. Biomed. Mater. Res. A 103, 819–838.
  3. Mao, A. S., and Mooney, D. J. (2015) Regenerative medicine: Current therapies and future directions. Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 112, 14452–14459.
  4. Clevers, H. (2016) Modeling Development and Disease with Organoids. Cell 165, 1586–1597.
  5. Yu, J., and Thomson, J. A. (2008) Pluripotent stem cell lines. Genes Dev. 22, 1987–1997.
  6. Takahashi, K., and Yamanaka, S. (2006) Induction of pluripotent stem cells from mouse embryonic and adult fibroblast cultures by defined factors. Cell 126, 663–676.
  7. Yin, P. T., Han, E., and Lee, K.-B. (2016) Engineering Stem Cells for Biomedical Applications. Adv. Healthc. Mater. 5, 10–55.