抗生素对细胞壁生物合成的抑制作用

BioFiles 2006, 1.4, 7.

抗生素是特异性靶向并杀死细胞的分子。术语抗生素经常与抗菌一词互换使用,但抗病毒、抗真菌和抗肿瘤化合物也被归类为抗生素。抗菌作用通常属于三种机制之一,其涉及分别抑制或调节参与细胞壁生物合成、核酸代谢和修复、或蛋白质合成的酶。抗生素靶向的许多这些细胞功能在增殖细胞中最活跃。由于在原核细菌细胞和真核哺乳动物细胞之间经常存在这些功能的重叠,因此研究发现一些抗生素也可用作抗癌剂也就不足为奇了。
 

 抑制细胞壁生物合成

在结构上,细菌类似于原始植物,因为除了内部质膜外,细胞内容物被内部肽聚糖细胞壁包围,而在革兰氏阴性细菌中,细胞内容物被外部脂质双层包围。有些抗菌化合物会干扰细胞壁的合成,削弱细菌壁内的肽聚糖支架,因此结构完整性最终会丧失。由于哺乳动物细胞具有质膜但缺乏肽聚糖壁结构,因此这类抗菌剂选择性地靶向细菌,对哺乳动物宿主的细胞没有显著的负面影响。

肽聚糖构建在细胞质中开始,合成含有末端D-Ala-D-Ala的胞壁酰五肽前体。有些抗生素干扰碱性肽聚糖构造单元的合成。例如,D-环丝氨酸抑制参与前体合成的两种酶,防止通过外消旋酶将L-丙氨酸转化为D-丙氨酸,以及通过D-Ala-D-Ala连接酶构建D-丙氨酰-D-丙氨酸。在细胞质中,胞壁酰五肽通过水溶性UDP-葡糖胺基团锚定。

在肽聚糖构建的第二阶段,胞壁酰五肽N-乙酰葡糖胺被转移至C55十一碳烯基磷酸酯,同时释放UMP以形成脂质 I 中间体。衣霉素抑制十一碳二烯磷酸酯被酶促转化为脂质 I 中间体,停止肽聚糖结构的完成。另外的糖基化步骤完成肽聚糖单元,然后通过其C55脂质尾部,肽聚糖单元被转运至膜的外部周质表面,在那里肽聚糖单元被整合到细胞壁基质中。杆菌肽抑制脂质磷酸酶,阻止最终的肽聚糖从其C55脂质载体中释放。

几种转肽基酶和转糖基酶将新形成的肽聚糖结构连接到细胞壁肽聚糖基质上。β-内酰胺类抗菌剂的特异性归因于它们能够抑制转肽基酶,并阻止革兰氏阳性和革兰氏阴性细菌的肽聚糖层组装。β-肽内酰胺分子与肽聚糖结构内的D-丙氨酰-D-丙氨酸基团具有结构相似性,竞争转肽基酶的结合位点。当它首次被商业化时,β-内酰胺类抗生素青霉素被认为是“神奇的子弹”,因为它对细菌感染具有特异性而不伤害患者。

万古霉素是一种具有明显更大结构的糖肽类抗生素,它通过干扰转糖基酶来阻止细胞壁构建。其有效性仅限于革兰氏阳性菌,由于其尺寸比青霉素大,它不能穿透革兰氏阴性菌的外部细胞质膜。
 

抑制细胞壁生物合成

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