G蛋白(异源三聚体)

由α,β和γ亚基所组成的异源三聚体G蛋白通过调节细胞内效应蛋白如酶和离子通道,可对由活化的七跨膜(7TM)受体产生的细胞外信号产生响应。在非活化状态下,GDP与异源三聚体的亚基紧密结合。在受体激活后,GDP将会被替换成GTP,然后α-亚基会从βγ解离,或者对它们的分子进行重排以形成激活的αGTP和βγ复合物。αGTP和βγ二聚体都能够调节下游效应子功能。

信号的持续时间由α亚基的固有GTP水解速率确定,然后将αGDP与βγ重新结合。通过这种方式,异源三聚体将会被准备好用于另一轮激活/失活循环。除了α亚基的固有GTP酶活性之外,G蛋白激活蛋白(GAP)可加速G蛋白的失活。异源三聚体G蛋白的GAP包括G蛋白效应子,例如Gαq依赖性磷脂酶Cβ和Gα13依赖性p115RhoGEF,以及G蛋白信号传导的调节子家族(RGS蛋白)。RGS蛋白显示出了针对Gαi/o 或Gαq/11 型G蛋白的GAP活性,从而缩短Gα结合GTP以及βγ游离的持续时间。

单个配体占据的受体能够在单个αGTP复合物的寿命期间激活数个G蛋白分子。因此,单个激动剂与其受体结合所赋予的信号会被转导和扩增,导致在第一个αGTP的寿命期间产生几个活性αGTP和βγ分子。受体信号的多样化来自:i)单一受体具有影响一组G蛋白的能力,例如Gαi/Gαo, Gαq/11和Gα12/13类;ii)受体激酶的磷酸化可以将它们的偶联从一个G蛋白类转换成另一个G蛋白类,从而实现偶联到另外一组效应蛋白;iii)由于不同效应子的表达,α和βγ亚基在不同细胞中可能具有不同的作用;iv)G蛋白及其效应子可在特定细胞中空间分离,并且;v)βγ复合物的效应特异性不仅仅由βγ亚基组合的性质决定,而是取决于释放βγ的Gα的性质。

α亚基由15个基因编码,并且其中几个转录物可发生选择地剪接(5个αs,2个αi2,2个αo形式)。受体可能会对剪接异构体进行区分,并且剪接异构体在调节效应子功能的能力方面也可能存在不同。所有α亚基似乎在N-末端附近棕榈酰化。棕榈酸发生转换并可能影响Gα亚基的GAP对GTP酶活性的调节以及它们的亚细胞定位。

βγ二聚体是异质的并编码在五个β和十三个γ基因中。即使一些二聚体不会形成,例如β1γ3, β2γ1和β3γ1,大多数β和γ亚型能够形成不同的βγ二聚体。在结构上,β亚基是七叶螺旋桨型,每个叶片由WD40基序形成。γ亚基的组成在68至75个氨基酸之间,并在三个亚基家族中最具异质性。所有γ亚基在其C-末端都是多异戊二烯化的。尽管存在一些报道显示给定受体可能需要异源三聚体内的特定β或γ亚基用于效应子刺激,但是不知道体内存在哪种αβγ组合,同样控制其选择性组装的因素也是未知的。虽然在体外大多数亚基可以与大多数βγ二聚体结合,体内特异性;αβγ二聚体装配可以通过细胞类型特异性或时间表达调节来控制。

药理学激动剂和拮抗剂用于确定Gα蛋白的功能。它们包括水解抗性GTP类似物、可分别保持Gα亚基处于活性和非活性构象的GTP-γ-S和GDP-β-S,以及各种细菌毒素。霍乱毒素(CTX,由霍乱弧菌产生)是导致霍乱性传染性胃肠炎的原因。 CTX通过抑制其内在的GTP酶活性而不可逆地激活Gαs。百日咳毒素(PTX,由百日咳博德特氏菌产生)通过将它们与其同源受体解偶联而不可逆地灭活Gαi 家族的大多数成员。PTX是高度传染性呼吸道感染的原因,称为百日咳。多杀巴斯德氏菌毒素(PMT,由多杀巴斯德氏菌产生)可实现对于Gαq和Gα11蛋白的区分,因为它可以严格的Gαq依赖性方式刺激肌醇磷酸盐形成。然而,需要注意PMT刺激多种额外的细胞信号传导事件,是独立于Gαq 蛋白功能的,因此限制其在剖析细胞信号传导通路方面的应用。最近,YM-254890被描述为一种新型的Gαq/11蛋白特异性和细胞渗透性抑制剂。YM-254890在Gαq/11上阻断了GTP的GDP交换,但在Gαi 或Gα15亚基上则并没有。它是从Chromobacterium sp培养液中分离的一种环状缩酚酸肽。

 

下表含有已被接受的调节剂等更多信息。关于更多的产品列表,请参考下方的 “相似产品” 部分。

  s
i/o
家族成员及结构信息a s(S)b: 380 aa

s(L)b: 394 aa

s(XL): 485 aa

olf: 380 aa
o(1): 354 aa

o(2): 354 aa

i1-i3: 354 aa

z: 381 aa

t1/2: 350 aa

gust: 353 aa
效应子及作用 s(S)b: 腺苷酸环化酶↑†、MaxiK通道 ↑†‘、Src酪氨酸激酶(c-Src, Hck) ↑†、tubulin的GTPase ↑†‘


s(XL):腺苷酸环化酶↑

olf:腺苷酸环化酶↑
i: 腺苷酸环化酶↓, Rap1GAPII依赖性ERK/MAP激酶激活 ↑†‘, Ca2+通道 ↓†“, K+通道 ↑†‘, tubulin的GTPase ↑†‘, Src 酪氨酸激酶 (c-Src, Hck) ↑†‘

o: 腺苷酸环化酶↓†、Ca2+通道 ↓、K+ 通道 ↑†‘
z: 腺苷酸环化酶↓†、Ca2+通道 ↓、K+通道 ↑†、Rap1GAP GRIN1介导的Cdc42激活 ↑†‘ (Gαi,o,z)

t: cGMP-PDE ↑†‘
表达 s:普遍表达

olf:嗅上皮,某些CNS神经节
o(1/2)b:神经元,神经内分泌细胞,星形胶质细胞,心脏

i1-i3:神经元等
z:血小板,神经元,肾上腺嗜铬细胞,神经分泌细胞

t1:视杆细胞外节,味蕾

t2:视锥细胞外节

gust:甜或苦味味蕾,呼吸道到中的化学感受器细胞
药理调节(作用毒素部位) s: CTX (Arg201) (C8052)

olf: CTX (Arg188)
o(1/2)b: PTX (Cys351) (P7208)

i1-i3: PTX (Cys351)

z: Not found

t1/2: PTX (Cys347)
CTX (Arg174) (C8052)

gust: PTX (Cys350)
疾病相关性 s(XL):短趾,创伤相关的出血倾向,神经问题

s: McCune-Albright综合征,la/b型假性甲状旁腺功能亢进,高睾酮血症,垂体和甲状腺腺瘤,霍乱
i:百日咳,肾上腺和卵巢腺瘤

t:先天性锥体功能障碍,夜盲症


  q/11
12/13
βγ二聚体
家族成员及结构信息a q: 359 aa

11: 359 aa

14: 359 aa

15: 359 aa

16: 359 aa
12: 359 aa

13: 359 aa
β1-5: 340-353 aa

γ1-13: 68-75 aa
效应子及作用 磷脂Cb异构体↑
p63-RhoGEF ↑†‘ (Gαq/11)
Bruton酪氨酸激酶↑†‘ (Gαq)
K+通道(Gαq)
磷脂D↑
磷脂Cε↑
NHE-1 ↑†‘
NOS ↑†‘
E-cadherin介导的细胞粘附↑
p115RhoGEF ↑
PDZ-RhoGEF ↑†‘
白血病相关的RhoGEF (LARG) ↑
根蛋白↑
蛋白磷酸酶5↑
AKAP110介导的PKA激活
HSP90 ↑†‘
腺苷酸环化酶I↓
腺苷酸环化酶II, IV, VII↑

PI 3激酶↑

K+ 通道 (GIRK1,2,4) ↑†‘

Ca2+(N-, P/Q-, R型)通道↓

P-Rex1 (用于小GTPase Rac的鸟嘌呤核苷酸交换因子) ↑

c-Jun N端激酶(JNK) ↑

Src激酶↑
Tubulin GTPase活性↑
G蛋白偶联受体激酶招募至膜↑
蛋白激酶D↑
Brutonâ酪氨酸激酶↑
p114-RhoGEF ↑†‘
表达 q/11: 普遍表达

15/16:造血细胞
普遍表达
β1γ1: 视网膜杆细胞

β3γ8:视网膜锥细胞

β5: 神经元和神经内分泌组织

β5(L): 视网膜
但大多数细胞类型表达多种β和γ亚型
药理调节(作用毒素部位) q/11: YM-254890

q: PMT (P5806)

14: 未发现

15:未发现

16: 未发现
12: 未发现


13: 未发现
βγ二聚体:未发现
疾病相关性 q/11:皮肤色素沉着过度
不详
3: 动脉粥样硬化,原发性高血压,代谢综合征

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参考文献