核受体(类固醇)

细胞内受体(IR)是一类配体依赖性转录因子,包括类固醇和非类固醇激素的受体。与相应激素结合后,这些受体能够通过多种机制同源或异源二聚化并调控基因表达。结合配体的IR与含有该IR结合位点的启动子序列结合后,可正向调控转录;同时,其还可通过直接结合启动子,或通过结合另一转录因子并改变其活性间接结合启动子,从而负向调控转录。目前有清晰的证据证明,辅助共激活因子和辅阻遏蛋白能与IR直接或间接互作,并发挥关键的转录调控作用。这些蛋白与IR相关并影响染色质组织和/或基础转录因子和RNA聚合酶II招募。IR配体结合时,细胞内的基因调控模式决定了其对细胞增殖、细胞分化和一般细胞稳态的最终影响。

类固醇受体包括糖皮质激素、孕激素、雌激素、雄激素和盐皮质激素受体。虽然早在20世纪60年代就已证明细胞内存在这些受体,但直到1984年才克隆并表征出首个IR——即大鼠糖皮质激素受体。此后,所有已知人类类固醇IR基因陆续克隆出来。

糖皮质激素由肾上腺皮质分泌,用以响应促肾上腺皮质激素(ACTH)水平。糖皮质激素主要负责调控糖、脂肪和蛋白质代谢、心血管机能及免疫系统。在应激情况下,内源性皮质类固醇水平可上升十倍。在临床治疗中,包括泼尼松和地塞米松在内的合成皮质类固醇主要用于消炎和免疫调节,以治疗急性炎症反应(如哮喘)及慢性炎性疾病(如类风湿性关节炎)。由于这些皮质类固醇能够在特定免疫细胞中诱导细胞凋亡,因此还可作为化疗方案的姑息疗法工具,用于某些淋巴恶性肿瘤的治疗。

醛固酮是主要的盐皮质激素,由肾上腺和可能的其他组织分泌。醛固酮通过作用于远端小管和肾脏收集管,发挥维持水和电解质平衡的作用。醛固酮拮抗剂(如螺内酯)是用于治疗高血压的保钾利尿剂。螺内酯在治疗充血性心力衰竭方面也有很大益处。

黄体酮和其他孕激素由黄体在月经期分泌,并在妊娠早期子宫内膜维持中起关键作用。孕激素可单独或与雌激素组合用作口服避孕药。孕激素拮抗剂(如米非司酮(RU 486)),可用作妊娠早期堕胎药。

雌激素由未绝经妇女卵巢合成。雌激素作用是维持女性第二性征和骨密度。更年期后,通过雌激素替代物可减少潮热并防止骨质显著流失。雌激素受体部分激动剂他莫昔芬广泛用于治疗乳腺癌。部分激动剂雷洛昔芬也是乳腺中的拮抗剂和骨激动剂,但其缺乏他莫昔芬的子宫营养活性。之所以出现这些差异,是因为与这些选择性ER调节剂结合的ER具有选择性辅因子招募功能。此外,抑制雄激素转化为雌激素的芳香酶抑制剂(例如阿那曲唑 来曲唑 依西美坦)也可用于治疗ER阳性乳腺癌。

睾酮、二氢睾酮和其他雄激素负责男女性特征和第二性征。睾酮由睾丸和肾上腺从头合成,在妊娠期、新生儿期和整个成年期都有分泌。睾酮功能是支持性分化、精子生成,并对肌肉和骨骼具有显著合成代谢作用。睾酮拮抗剂可用于治疗前列腺癌。用于抑制睾酮转化为二氢睾酮的抑制剂已用于治疗良性前列腺肥大并可逆转男性脱发。

 

下表包含公认的调节和相关其他信息。有关其他产品的列表,请参阅下面的 “类似产品”部分。

 

目前公认的名称
雌激素受体 糖皮质激素受体
别名 ERα (NR3A1)
ERβ (NR3A2)
GR (NR3C1)
GRαa
结构信息 595 aa(人类) 777 aa(人类)
受体选择性激动剂   17-β-雌二醇(E8875)
雌素酮(E9750)
莫克雌醇
地塞米松(D1756)
曲安西龙(T6376)
氢化可的松(H4001)
泼尼松(P6254)
受体选择性拮抗剂 ICI 182,780 (I4409) 雷洛昔芬(R1402)
4-羟基三苯氧胺b (H7904H6278)
他莫昔芬(T5648T9262)
米非司酮(RU 486)c (M8046)
奥那司酮(ZK 98299)c
ZK 91587  
信号转导机制   通过配体依赖性转录因子调控基因表达
首选放射性配体 [3 H]雌二醇
[125 I]-碘雌二醇
[3 H]-他莫昔芬
[3 H]-氢化可的松
[3 H]-去氧皮质酮
[3 H] -地塞米松
组织表达 子房
垂体
子宫
广泛存在
生理功能 维持女性生殖系统 调控糖、脂肪和蛋白质代谢
调节心血管和免疫功能
疾病相关性 骨质疏松
癌症
不孕症
哮喘
关节炎
癌症

 

 

目前公认名称 孕酮受体 雄激素受体 盐皮质激素受体
别名 PRβ (NR3C3)
PRαd
AR (NR3C4) MR (NR3C2)
结构信息 933 aa(人类) 919aa(人类) 984aa(人类)
受体选择性激动剂 黄体酮(P0130)
异炔诺酮
甲羟孕酮(M1629)
R5020
碘乙烯基去甲睾酮
睾丸激素(T1500)
二氢睾酮(A8380)
氧甲萘醌(O0380)
氧甲氢龙(SML0437)
甲基三烯酮(R0908)
甲睾酮
雄烯二酮
醛固酮(A9477)
受体选择性拮抗剂   米非司酮(RU 486) (M8046)c 奥那司酮(ZK 98299)c 比卡鲁胺(B9061) 2-羟基氟他胺(H4166)e
尼鲁米特(N8534)
醋酸环丙孕酮(C3412)
螺内酯(S3378) 依普利酮(E6657)
信号转导机制 通过配体依赖性转录因子调节基因表达
选择放射性配体 [125I]-碘乙烯基去甲睾酮
[3H]--孕酮
[3H]--R5020
[3H]-二氢睾酮
[3H]-甲雌三烯醇酮
[3H]-睾酮
[3H]-醛固酮
[3H]-螺内酯
组织表达 子宫,大脑,下丘脑,卵巢,脊髓 肾上腺,大脑,附睾,下丘脑,肾脏,肌肉,卵巢,垂体,前列腺,皮肤,子宫,脂肪组织 脑,结肠,肾脏,垂体,皮肤,脊髓,甲状腺,心脏
生理功能 妊娠建立和维持
乳房发育
性行为
雄性生殖器官的正常发育和功能
合成代谢作用
调节电解质和液体平衡
特定中枢神经系统功能
疾病相关性 不孕和流产 前列腺癌
骨质疏松
体弱
充血性心力衰竭
血压疾病

 

附注

a) 已鉴定出第二种GR异构体(GRβ)。GRβ含有742个氨基酸,不与糖皮质激素结合,且已被证明为显性失活突变体。

b) 组织特异性拮抗剂。

c) 强效抗糖皮质激素和抗孕激素,具有较弱的雄激素受体拮抗剂效力。

d) 除氨基末端的交替剪接外,PRα和PRβ的序列是相同的。PRβ大小约22 kDa。其药理学差异尚不明。

e) 氟他胺的活性代谢物。

f) 亦可作为黄体酮激动剂。

 

缩写

ICI 182,780:7α-[9-(4,4,5,5,5-五氟-戊基亚磺酰基)壬基] 雌-1,3,5(10)-三烯3,17β-二醇
R5020:17,21-二甲基-19-去甲-4,9-孕二烯-3,20-二酮

 

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参考文献