磷酸二酯酶类

环核苷酸磷酸二酯酶 (PDEs) 催化 cAMP 和/或 cGMP 的水解。它们与腺苷酸环化酶和鸟苷酸环化酶一起调节由第二信使 cAMP 和 cGMP 触发的反应的幅度和持续时间。在此过程中,它们调节由光、激素、神经递质和气味剂引发的广泛的生物反应。识别出两类不具有任何序列同源性的功能性PDE:在所有真核细胞中发现的 I 类 PDE 和在低等真核生物中发现的 II 类 PDE。

有 11 种不同的哺乳动物 PDE 系列,其中 PDE4、PDE7 和 PDE8 对 cAMP 具有特异性,而 PDE5、PDE6 和 PDE9 对 cGMP 具有特异性,其他水解 cAMP 和 cGMP。Vmax cAMP > Vmax cGMP and KmcGMP < Km cAMP,PDE3通常被认为是 cGMP 抑制的 cAMP 水解 PDE。

PDE 含有约 250 个氨基酸的保守催化结构域,其中不变的谷氨酰胺通过扫描 cAMP/cGMP 中的嘌呤部分提供关键的特异性决定簇。相邻残基以不同方向锚定该谷氨酰胺,以确定对cAMP / cGMP 中的任一种或两种的特异性。

21 个基因编码 11 个已知的 PDE 系列,通过选择性 mRNA 剪接和使用不同的启动子产生额外的亚型多样性。异构体有一个极端的 N 端结构域,这是其唯一特性。在各种 PDE 系列中,PDE4 比较特别,其与细胞内靶向有关。不同的细胞类型表达PDE同种型的独特补体,从而单独地剪裁 cAMP 信号的空间和动力学特征的性质。这定义了在这种细胞中操作的区室化cAMP信号传导的特征。

对于各种PDE,位于催化单元的N末端的是系列特异性配对调节结构域。这些允许通过磷酸化或变构调节通过与各种其他信号转导系统的串扰进行调节。

 PDE 被任命以识别异构体。因此,HSPDE4A1 是指智人 PDE4 系列,基因 A,剪接变体 1。物种间的高度序列保守性,不同的细胞内靶向性以及动力学和调节特性表明个体 PDE 在特定的生理过程中发挥特殊作用。例如,PDE1 亚型具有双重调控结构域,其允许它们结合并被 Ca2+/钙调蛋白激活,从而提供 Ca2+   和 cAMP/cGMP 信号通路之间的相互干扰。它们可以参与神经元信号的前馈放大。PDE2具有双调节GAF结构域,其允许通过cGMP结合和激活,提供与cGMP / NO信号传导途径的串扰。实际上,PDE2A通过整合cAMP和cGMP信号在调节肾上腺肾小球细胞中醛固酮的产生中起作用。PDE3水解cAMP,在其催化区域具有独特的插入物,这减弱了其 cGMP 水解能力,从而 cGMP 有效地抑制了该酶对 cAMP 的水解。这允许升高cGMP以增强cAMP信号,这在调节血小板聚集方面具有功能意义。PDE3B通过被PKB / Akt磷酸化和激活而支持脂肪细胞中胰岛素的抗脂肪分解作用。PDE3 与 PDE4 亚型一起在许多细胞中提供主要的 cAMP 水解活性。PDE4 亚型通过与一系列支架蛋白相互作用而支持许多区室化cAMP信号传导,所述支架蛋白包括barrestin、AKAP、SRC激酶、myomegalin和RACK1。它们通过ERK的磷酸化构成与该途径的串扰,并且PKA的磷酸化促进cAMP脱敏。化学和基因敲除确定PDE4在炎症反应、记忆和抑郁中起关键作用。PDE5具有cGMP结合的调节性GAF结构域,并且在调节某些血管床中的平滑肌张力中起作用。西地那非是一种选择性PDE5A抑制剂,用于治疗勃起功能障碍。PDE6通过在GTP结合的转导蛋白激活后快速调节cGMP水解,在视觉光转导中起重要作用。新PDE的功能意义尚未得到充分认识,它们为未来理解其生理作用提供了挑战。

下表包含可接受的调制器和其他信息。有关其他产品的列表,请参阅下面的    “同类产品” 部分。
 

系列名称 PDE1 PDE2 PDE3 PDE4 PDE5
已知基因a 1A,1B,1C 2A 3A, 3B 4A,4B,4C,4D 5A
描述性名称 依赖 CaM 的 PDE 刺激 cGMP 的 PDE 抑制 cGMP 的 PDE 特定 cAMP 的 PDE 结合 cGMP 的 PDE
结构信息b 535 aa(人)
HSPDE1A3
941 aa(人)
HSPDE2A3
1141 aa(人)
HSPDE3A1
647 aa(人)
HSPDE4A1
874 aa(人)
HSPDE5A1
监管机构 Ca2+/CaM (21272) cGMP (G6129) cGMP (G6129)
胰岛素 (I5500 (b), I2643 (h))
瘦素 (L4146 (h), L3772 (m),
L5037 (r))
PKA (P5511)
ERK
磷脂酸 (P9511)
PKG
基质特异性 cAMP (A6885) 或
cGMP (G6129)
cAMP (A6885) 或
cGMP (G6129)
cAMP (A6885) 或
cGMP (G6129)
cAMP (A6885) cGMP (G6129)
抑制剂c 长春西汀 (V6383) d
SCH-51866d
*EHNA (E114)
*BAY60-7550
*西洛他胺 (C7971)
依诺昔酮 (E1279)
咪唑丹 (I0782)
曲喹辛 (T2057)
米力农 (M4659)
*咯利普兰 (R6520)
*Ro20-1724 (B8279)
*RP 73401 (SML0585)
*西地那非 (PZ0003)
伐地那非
双嘧达莫 (D9766) D
T-1032
扎普司特 (Z0878) d
主要组织表达 脑、心脏、平滑肌、嗅纤毛 肾上腺皮质
大脑
心脏
心脏
脂肪
胰腺
血小板
许多组织
血小板
平滑机
胼胝体
生理功能 精子发育和成熟
单核/巨噬细胞分化
嗅觉神经元调节
神经元调节
β2/β3 对心肌细胞的调节作用
内皮细胞功能
血小板功能
脂肪细胞功能
调节单核细胞、巨噬细胞、T 细胞、嗜酸性粒细胞、中性粒细胞功能
调节神经元功能和分化
调节炎症细胞和血管平滑肌细胞的功能
促凋亡
抗凋亡
内皮细胞功能
抑制骨质流失
血管平滑肌细胞舒张
疾病相关性 生育能力
炎症
嗅觉作用
心脏疾病
抗血管生成
间歇性跛行外周动脉闭塞性疾病
血管再狭窄
肥胖
2 型糖尿病
气道炎症(哮喘、慢性阻塞性肺病)
类风湿性关节炎
克罗恩氏病
学习
记忆
精神分裂症
损伤脊髓
中风
血管再狭窄
慢性 B 细胞淋巴细胞白血病
损伤脊髓
帕金森病
抗血管生成
骨量减少(包括骨质疏松)
阴茎勃起功能障碍
哮喘
慢性阻塞性肺病
肺性高血压
偏头痛

 

系列名称 PDE6 PDE7 PDE8 PDE9 PDE10 PDE11
已知基因a 6A, 6B 7A, 7B 8A, 8B 9A 10A 11A
描述性名称 光感受器 PDE 高亲和性特定 cAMP 的 PDE 特定 cAMP 的 PDE 高亲和性特定 cGMP 的 PDE 双特异性 PDE 双特异性 PDE
结构信息b 860 aa(人)
HSPDE6A1
482 aa(人)
HSPDE7A1
713 aa(人)
HSPDE8A1
593 aa(人)
HSPDE9A1
779 aa(人)
HSDPE10A1
490 aa(人)
HSPDE11A1
监管机构 未知 未知 未知 PKA (P5511) 未知
基质特异性 cGMP (G6129) cAMP (A6885) cAMP (A6885) cGMP (G6129) cAMP (A6885) 或
cGMP (G6129)
cAMP (A6885) 或
cGMP (G6129)
抑制剂c 扎普司特 (Z0878) d
双嘧达莫 (D9766) D
BRL50481 (B0936) 双嘧达莫 (D9766) D SCH-51866d SCH-51866d
扎普司特 (Z0878) d
双嘧达莫 (D9766) D
扎普司特 (Z0878) d
双嘧达莫 (D9766) D
主要组织表达 杆和锥
光感受器
外节
骨骼肌
T 细胞
睾丸
肝脏
甲状腺
睾丸
大脑
骨骼肌
前列腺
生理功能 视觉信号传导 未知 甲状腺功能
T 细胞活化
未知 纹状体神经元功能 精子功能(活动力、数量)
疾病相关性 视网膜色素病变   甲状腺功能亢进
代谢性骨病
生育能力 帕金森症
精神分裂症
强迫症
上瘾
生育能力

 

脚注

a) 对于大多数这些酶存在多种剪接变体。有关更完整的列表和术语,请参阅评论。

b) 从每个 PDE 系列中列出一个特定的剪接变体。HS= 智人。

c) 几种化合物作为大多数环核苷酸磷酸二酯酶的非选择性抑制剂,包括 3-异丁基-1-甲基黄嘌呤 (IBMX I5879)、茶碱 (T1633)、罂粟碱 (P3510)、戊氧基茶碱 (P1784) 和 1,3-二丙基-7-甲基黄嘌呤 (D108)。

d) PDE1、PDE6、PDE7、PDE8、PDE9、PDE10 和 PDE11 系列的选择性抑制剂目前尚不可用。类似地,一度被认为对PDE5和PDE6系列具有合理选择性的化合物扎普司他和双嘧达莫现在也被发现会抑制PDE8,PDE10和PDE11系列。

*特异性抑制剂,仅对该特定系列实现可逆化学抑制。
 

 缩写

CaM: 钙调素
EHNA: 赤-9-(2-羟基-3-壬基)腺嘌呤
PKA: cAMP 依赖性蛋白激酶
PKG: cGMP 依赖性蛋白激酶
Ro 20-1724:4 - [(3-丁氧基-4-甲氧基苯基)甲基]-2-咪唑啉酮
RP 73401: N-(3,5-二氯吡啶-4-基)-3-环戊氧基-4-甲氧基苯甲酰胺
SB-207499: c-4-氰基-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基-r-1-环己烷羧酸)
SCH-51866: cis-5,6a,7,8,9,9a-海氢-2-[4-(三氟甲基)苯基甲基]-5-甲基-环戊 [4,5] 咪唑并 [2,1-b] 嘌呤-4 (3H)-酮
T-1032: 甲基-2-(4-氨基苯基)-1,2-二氢-1-氧代-7-(2-吡啶基甲氧基)-4-(3,4,5-三甲氧基苯基)-3-异喹啉羧酸盐硫酸盐

b:
h:
m: 小鼠
r: 大鼠
 

 同类产品

     

 参考