钙通道

电压门控钙通道同钠、钾通道一样属于离子通道超级家族,在功能、序列和拓扑结构上具有相似性。这类通道作为可兴奋细胞钙离子跨细胞质膜转运的重要通路,参与支持多种功能,包括肌肉收缩、激素和神经递质释放、细胞迁移、细胞生长和调控、细胞损伤和凋亡,以及最终的细胞存活。

电压门控钙通道至少有6种,依据细胞类型和位置差异分布,可能通过电生理性、药理性和结构特征鉴别区分。多种治疗有效性药物,包括维拉帕米 (verapamil) 、硝苯地平 (nifedipine) 、地尔硫卓 (diltiazem) 和硝苯地平第二代1,4-二氢吡啶类似物,作用于与L型通道广泛用于高血压和某种心血管紊乱的治疗。

电压门控钙通道是一种异多聚体,由α1、α2-δ和β亚基和γ亚基(存在于骨骼肌中)组成。α1亚基是通道的主要功能单位,表达通透性和门控功能,至少可作为L型通道药物结合位点。不过其他亚基,尤其是β亚基对于通道的表达和电生理特征具有重要影响。另外,α2-δ亚基可能也参与某些药物结合,尤其是加巴喷丁 (gabapentin) 。α1亚基分10种 (Cav1.1-1.4,原为 α1S、α1C、α1D 和α1F; Cav2.1-2.3,原为α1A、α1B 和α1E; Cav3.1-3.3,原为α1G、α1H 和α1I),β亚基分4种 (β1-4) ,已知每种亚基都有剪接变体。α1亚基是大分子量的跨膜蛋白,由I-IV 4个同源区域组成,每一区域含6次跨膜螺旋和螺旋5、6之间的1个孔洞区。S4片段包含特殊的带正电荷序列,能够感受电压变化。Cav1.2-1.4基因编码心脏和神经/内分泌类L型通道的α亚基,Cav1.1编码骨骼肌的L型通道。Cav2.1–2.3基因编码N、 P/Q和R型通道。α亚基的功能特性和表达基本上由β亚基介导。通道亚类很可能是由α-β亚基相互作用以及剪接变异产生。Cav3.1-3.3亚基编码最新克隆通道——T型通道。

虽然各类通道间确实存在电生理性差异,但最明显的还是T型通道和其他通道的区别。T型通道仅需少量去极化即可激活,称为低电压激活 (LVA)通道且失活缓慢。而其他类型通道激活都需要更多去极化,称为高电压激活 (HVA) 通道。各HVA通道虽然电生理性不同,但仅根据这一原则就明确区分来说还不够准确。另外,各类型通道亚类的分类依据很可能在于不同的生物物理特性。目前,HVA通道最佳区分方式是药理性差异。

L型通道可被小分子合成配体“维拉帕米、硝苯地平和地尔硫卓”完好鉴别,T型通道据报可由米贝拉地尔 (mibefradil) 特异性阻断,米贝拉地尔是一种结构明显的分子实体 (entity) ,曾经在临床使用,不过最近被撤。所有这些分子实体通过电压依赖方式作用于相应通道靶点,对开启和灭活状态的通道表现更高的亲和性。N、P和Q型通道对软体动物和蜘蛛的多肽毒素敏感,包括芋螺毒素 (conotoxins) 和蜘蛛毒素 (agatoxins) 。芋螺毒素GVIA和MVIIA以纳摩尔效力作用于N型通道;MVIIC作用于N和P/Q型通道,而蜘蛛毒素IVA选择性作用于P/Q型通道。除了L型通道,其他通道都没有临床可用的有机小分子配体,但T型和N型通道已有很多实验级复合物。

 

 下表包含公认的调节剂和其他信息。有关其他产品的列表,请参阅以下 “类似产品”部分。

 

电流类型 L T N
钙通道 CaV1.1 –€“ 1.4 CaV3.1 –€“ 3.3 CaV2.1 – 2.3
电导率(pSa) ~25 ~8 ~10-20
激活阈值
失活速率
灭活速率 中等
通透性 Ba2+ > Ca2+ Ba2+ = Ca2+ Ba2+ > Ca2+
功能 E-C 偶联心血管系统
平滑肌
基因表达内分泌细胞
神经递质释放(眼睛和耳朵)
心脏窦房结脉冲神经元、内分泌细胞的重复活动
平滑肌
仅限神经元,神经递质释放
药理学b  
1,4-二氢吡啶类[激活剂/拮抗剂]
(例如 Bay K 8644 (B133)/
尼莫地平 (N149) )
敏感

不敏感 不敏感
苯烷胺类
(例如维拉帕米
(V4629) )
敏感 不敏感 不敏感
苯并硫氮杂卓类
(例如地尔硫卓(D2521))
敏感 不敏感 不敏感
苯并咪唑类
(例如米贝拉地尔(M5441))
不敏感 不敏感(无选择性) 不详
ω-芋螺毒素GVIA(C9915) 不敏感 不敏感 敏感
ω-芋螺毒素 MVIIC (C4188) 不敏感 不敏感 敏感
ω-芋螺毒素IVA (A6719) 不敏感 不敏感 不敏感
ω-芋螺毒素IIIA 敏感 不敏感 敏感
钙抑蛋白 敏感(不包括骨骼肌) 不敏感 不敏感
钙阻蛋白 敏感(不包括骨骼肌) 敏感 敏感
Cd2+ 阻断
Ni2+ 阻断
首选放射性配体 [3H]-cis-(+)-Diltiazem
[3H]-Desmethoxyverapamil
[3H]-PN 200-110 (Isradipine)
未知 [125I]-ω-Conotoxin MVIIA
[125]-ω-Conotoxin GVIA
[125I]-ω-Conotoxin MVIIC
组织表达 广泛:心血管系统、 神经元、
内分泌、骨骼肌
神经元、平滑肌、窦房结 神经元
疾病关联性 高血压
心绞痛
心律失常
恶性高热
低钾型周期性麻痹
先天性夜盲
心律失常
癫痫
生育
疼痛
   
电流类型 P Q R
钙通道 CaV2.1 –€“ 2.3 CaV2.1 –€“ 2.3 CaV2.1 –€“ 2.3
电导率(pSa) ~9-19 16  
激活阈值
失活速率
灭活速率 极慢 中等
通透性 Ba2+ > Ca2+ Ba2+ > Ca2+ Ba2+ = Ca2+
功能 仅限神经元,神经递质释放 仅限神经元,神经递质释放 仅限神经元,神经递质释放
药理学b  
1,4-二氢吡啶类[激活剂/拮抗剂]
(例如 Bay K 8644 (B133)/
尼莫地平 (N149) )
不敏感 不敏感 不敏感
苯烷胺类 (例如维拉帕米
(V4629) )
不敏感 不详 不敏感
苯并硫氮杂卓类 (例如地尔硫卓 (D2521) ) 不敏感 不详 不敏感
苯并咪唑类 (例如米贝拉地尔(M5441) 不详 不详 不详
ω-芋螺毒素GVIA (C9915) 不敏感 不敏感 不敏感
ω-芋螺毒素 MVIIC (C4188) 敏感 敏感 敏感
ω-芋螺毒素IVA (A6719) 敏感 敏感 不敏感
ω-芋螺毒素IIIA 不敏感 敏感 敏感
钙抑蛋白 不敏感 不敏感 不敏感
钙阻蛋白 敏感 敏感 敏感
Cd2+ 阻断
Ni2+ 阻断 中等 强效 强效
首选放射性配体 不详 不详 不详
组织表达 神经元 神经元 神经元
相关疾病 癫痫,偏头痛 癫痫,偏头痛 糖尿病

 

附注

a) ~l00 mM Ba2+ 作为载流子。

b) 敏感意为浓度< 1 µM;不敏感意为浓度> 1 µM。

c) 米贝拉地尔对T型电流的选择性不高;乙琥胺((E7138)和同源物的选择性可能更高,但亲和性更低。

 

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参考文献