钾通道

钾通道在兴奋和非兴奋细胞中对于控制膜电位、调节细胞体积以及盐、神经递质和激素的分泌都是必不可少的。它们是完整的膜蛋白,可实现钾离子在生物膜上选择性地扩散通过,并拥有高达10,000倍的钾对钠选择性。通过对人类基因组的测序,现已鉴定出超过80个钾通道基因,并可基于其跨膜拓扑结构分为若干类别。钾通道具有广阔的药理学价值,包括从各种动物的毒液中分离的许多肽毒素,以及治疗上更有用的小有机化合物。由于钾通道中保守的结构元件,这些药剂多数作用于多种钾通道亚型,而其他药物则是对单通道亚型显示出更为有效的特异性。

内向整流钾通道在高度保守的P环两侧具有两个跨膜区段,使其具有钾选择性并组装为四聚体。双P结构域或KCNK通道由连接在一起的两个向内的重新排列型结构域组成,并起到二聚体的作用。电压门控和钙激活的钾通道具有内向整流型拓扑结构,前面是四个跨膜结构域(BK通道的情况下为五个)。带有高位电荷的第四跨膜区段用作电压门控通道中的电压传感器。

钾通道的N-和C-端结构域位于细胞质中,可调节通道的电生理特性和运输,且可以作为磷酸化、通道-脂质相互作用以及与其他蛋白质共组装的平台。除了这些成孔或α-亚基外,许多胞质和跨膜蛋白与钾通道共同组装,并可改变通道对各种配体或电压的敏感性,并可调节通道复合物的亚细胞定位。

尽管钾通道在动作电位期间在复极化神经元和心肌细胞膜中的作用最为人所知,但钾通道实际上在所有哺乳动物细胞类型中表达,甚至在低等生物如酵母、细菌和病毒中表达。它们在上皮细胞的盐平衡中起关键作用,特别是在肾和结肠中。两个钾通道Kv1.3和IKCa对于T细胞信号传导、增殖和细胞因子释放至关重要,而且BK钙激活通道最近已被证明对于中性粒细胞杀菌活性起关键作用。ATP抑制的、向内整流的钾通道KATP可调节胰腺β细胞的胰岛素释放而是治疗2型糖尿病的主要治疗靶标。

除KATP外,越来越多的钾通道已成为治疗疾病的潜在靶标。例如,KCNQ2或KCNQ3中降低了M-通道电流的错义突变可导致常染色体显性形式的癫痫及良性新生儿家族性惊厥。在某些癌症中,EAG或TASK3的过表达与肿瘤细胞增殖之间存在相关性。

若干细菌钾通道以及几种哺乳动物通道的细胞质结构域和β亚基的高分辨率结构现已被获得。在1998年得以确定的KcsA结构表明了选择性过滤器对钾配位的原子细节。虽然KcsA通道是显现出处于闭合状态的通道,但钙激活的MthK的结构则呈现出开放通道的构象。电压门控钾通道KvAP的结构发表于2003年,但关于这类通道的跨膜螺旋的组织和电压门控中涉及的构象变化仍存在很多争议。越来越多地使用结构生物学作为研究离子通道的工具将为更详细地了解致病突变以及通道和调节它们的药物之间的相互作用提供可能。

 

下表含有已被接受的调节剂等更多信息。关于更多的产品列表,请参考下方的 “相似产品” 部分

类型 内向整流器 ATP敏感性 2-P结构域 电压门控的
亚型 Kir 1.1 (ROMK;KCNJ1)
Kir 2.1-2.4 (IRK;KCNJ 2, 12, 4, 14)
Kir 3.1-3.4 (GIRK1-4;KCNJ 3, 6, 9, 5)
Kir 4.1-4.2 (KCNJ 10, 15)
Kir 5.1 (KCNJ 16)
Kir 7.1 (KCNJ 13)
Kir 6.1-2 (KCNJ 8, 11) KCNK1 (TWIK-1)
KCNK2 (TREK-1)
KCNK3 (TASK-1)
KCNK4 (TRAAK)
KCNK5 (TASK-2)
KCNK6 (TWIK-2)
KCNK7
KCNK9 (TASK-3)
KCNK10 (TREK-2)
KCNK12 (TALK-1)
KCNK13 (TALK-2)
KCNK15 (TASK-5)
KCNK16 (THIK-2)
KCNK17 (THIK-1)
Kv1.1-1.8 (KCNA1-8)
Kv2.1-2.2 (KCNB1-2)
Kv3.1-3.4 (KCNC1-4)
Kv4.1-4.3 (KCND1-3)
Kv5.1 (KCNF1)
Kv6.1-6.3 (KCNG1-3)
Kv8.1 (KCNB3)
Kv9.1-9.3 (KCNS1-3)
Ca2+的作用 不敏感 不敏感 不敏感 不敏感
电压作用 强内向整流器 弱内向整流器 弱的外向或开放整流器 敏感
ATP作用
不敏感 敏感 不敏感 不敏感
激活剂 PI(4,5)P2二棕榈酰(P7115)
PI(4,5)P2 二辛胺 (P3584)
PI(4,5)P2 (P9763)
尼可地尔(N3539)
米诺地尔(M4145)
氯甲苯噻嗪(D9035)
克罗吗宁(C1055)
左克罗卡林
吡那地尔(P154)
阿里卡林
ZD 6169
比卡林
BRL 55834
BMS-180448
RP 66471
A-312110
三氟溴氯乙烷(B4388)
异氟醚(CDS019936)
利鲁唑 (R116)
花生四烯酸(A9673)
 
阻断剂 d-树突毒素
Lq2 (L1915)
托肽品(T8316)
托肽品-Q(T1567)
E-4031 (M5060)
特立卡兰
SCH 23390 (D054)
格列本脲(G0639)
依法克生 (E3263)
格列甲嗪(G117)
SKF-525A (P1061)
腺苷酰基亚胺二磷酸(A2647)
甲苯磺丁脲(T0891)
TMB-8 (T111)
5-羟基癸酸(H135)
酚妥拉明(P7547)胍乙啶
ZM 181,037
PNU-37883A
Ciclazindol
苯嘧吲哚
(T2573)
曲格列酮
恩格列酮
奎尼丁(Q5001)
丁哌卡因(B5274)
利多卡因(L7757)
马比佛卡因(M3189)
钌红(R2751)
西帕曲近
花生四烯酸乙醇胺(A0580)
4-氨基吡啶 (A78403)
Dendrotoxins (Kv1) (D9667D4438D4688D4813)
树突毒素
Maurotoxin (M7444)
Kaliotoxin (K3764)
卡利蝎毒素
BgK
Charybdotoxin (C7802)
北非蝎毒素
Hongotoxin (H0287)
Correolide
CP 339818 (C2499)
UK 78,282
奎尼丁 (Q5001)
Margatoxin (M8278)
玛格斑蝎毒素
Tamulustoxin
Hanatoxins
BDS-I (B9554)
BDS II
Phrixotoxins (P3495)
Heteropodatoxins (H3163)
氟卡胺(F6777)
芋螺毒素
Aa1
Agitoxins (A5229A9219A5476)
诺克休斯毒素(N0659)
东亚钳蝎毒素(T154)
AM 92016
马比佛卡因(M3189)
Psora-4 (P9872)
帝王蝎毒-Ka (P222)
地毯海葵毒素
放射性配体选择 不详 [3H]-格列本脲
[3H]-P-1075
[125I]-格列本脲
[125I]-A-312110
不详 [125I]-北非蝎毒素
[125I]-a-树突毒素
组织表达g 心脏,CNS,胰腺,普遍表达 CNS,胰腺,肌肉,心脏 普遍表达 脑,骨骼肌,血管平滑肌,淋巴细胞,心脏,胰腺,肝脏,脾脏
生理作用 电解质平衡,心脏电活动,静息膜电位 胰岛素分泌,血管平滑肌张力 神经元兴奋性,冷感,缺氧/酸中毒感应 动作电位塑形,尖峰频率,氧传感,T细胞增殖和细胞因子产生,血管张力
疾病 Bartter综合征,Andersen-Tawil综合征 II型糖尿病,持续性高胰岛素血症,婴儿期低血糖症 癌症 发作性共济失调,肌无力,多发性硬化,高血压

 

 
类型 钙激活 钙激活 钙激活 KCNQd HERG
亚型 大电导率
BK (Slo1/Maxi-K)
Slack/Slo2
Slo3
中间电导率
IK (KCNN4)
小电导率
SK1-3 (KCNN1-3)
KCNQ1-5 (Kv7.1-7.5) KCNH1-8 (HERG, EAG, ELK)
Ca2+作用 高度敏感 高度敏感 高度敏感 敏感 敏感
电压作用 敏感 不敏感 不敏感 敏感 敏感
ATP作用 不敏感 不敏感 不敏感 不敏感 不敏感
激活剂 NS1619 (N170)
NS004
Maxi-k diol
CGS7184
海松酸(I6783)
S(+)-
尼古地平
1-乙基-2-苯并咪唑啉酮
氯唑沙宗(C4397)
氯苯恶唑胺(A45807)
NS309 (N8161)
1-乙基-2-苯并咪唑啉酮
氯唑沙宗(C4397)
NS309 (N8161)
DIDS (D3514)
Retigabine (SML0325)
瑞替加滨
BMS-204352
尼氟酸(N0630)
NS 1643 (N0663)
RPR 260243
阻断剂 伊比蝎毒素(I5904)
北非蝎毒素(C5856)
Slotoxin (S0944)
蕈青霉素(P2928)
疣孢青霉原Penitrem A (P3053)
BmBKTx1
神经肽
 (N5017)
北非蝎毒素(C5856)
克霉唑(C6019)
TRAM-34 (T6700)
三氟拉嗪(T8516)
氟哌啶醇(H1512)
蜂毒明肽(A9459)
Scyllatoxin (S2321)
地喹氯铵(D3768)
UCL 1684 (U8881)
(+)-筒箭毒碱(T2379)
甲碘荷包牡丹碱(14343)

BmSKTx1
色原烷醇293B(C2615)
利诺吡啶(L134)
XE 991 (X2254)
氯非铵(C2365)
rBeKm-1 (B6934)
E-4031 (M5060)
麦角毒碱(E9904)
阿密曲替林(A8404)
丙咪嗪(I0899)
多非利特(PZ0016)
索他洛尔(S0278)
伊布利特(I9910)
特非那定(T9652)
阿司咪唑(A6424)
LY-97241
放射性配体选择 [125I]-北非蝎毒素 [125I]-北非蝎毒素 [125I]-蜂毒明肽 不详 [(125)I]-BeKm-1
组织表达g 平滑肌,胰腺,白细胞,内耳,大脑,嗅球
红细胞,淋巴细胞,血管平滑肌,骨骼肌,肺,胎盘,结肠,肠神经元
眼,脑,心脏,肾上腺,骨骼肌,肥大细胞 心脏,耳,结肠,肺,肾,垂体,胎盘,CNS,睾丸,脾脏,骨骼肌
心脏,神经母细胞瘤细胞,平滑肌,神经内分泌细胞,CNS
生理作用
血管张力,神经元兴奋性,激素分泌,耳蜗毛,细胞调节,白细胞杀菌活性
T细胞增殖和细胞因子的产生,肌细胞生成
神经元后超极化(AHP),加标频率适应,激素分泌
心脏动作电位,结肠中Cl-吸收,内耳K +再循环,神经元兴奋性,神经保护作用
细胞周期调节,静息膜电位,心脏动作电位,氧传感
疾病
耳聋,高血压,脑缺血
镰状细胞贫血,多发性硬化
阿尔兹海默症,癫痫,肌强直性肌营养不良
长QT综合征-心律失,Jervell和Lange-Nielsen综合征(JLNS)-耳聋,Beckwith-Wiedemann综合征,心房颤动,良性家族性新生儿惊厥(BFNC),癫痫,非综合征常染色体显性耳聋-2(DFNA2)
长QT综合征(LQT-2),癌症

 

脚注

a) ATP敏感的内向整流钾通道是由构成孔形成单元的Kir6.x通道与磺脲类受体(SUR)共组装而形成的。

b) 电压敏感钾通道的名称非常不精确。分子生物学证据表明激活态(A型)和非激活态(延迟整流)通道都属于同一分子家族。由于功能通道由四个电位不同的α亚基组成,因此可能存在数百种不同的电压敏感钾通道,这取决于它们的亚基组成。

c) 大电导“maxi”或“BK” (big K)钙激活的钾通道显示出100-300pS的单通道电导。钙的Kd随膜电位而变化,因此它们的激活是电压依赖性的。电压不敏感、小电导(“SK”)和中间电导(“IK”)钙激活钾通道的单通道电导分别为<20 pS和20-80 pS。

d) 该家族的成员可以组合形成称为M电流的钾电流。

e) Slack/Slo2是钠激活的并且对钙不敏感,而Slo3是pH激活的并且对钙不敏感。

f) 所列药剂的效力和特异性可根据亚型而变化

g) 大多数钾通道在许多不同的组织中表达。该列表反映了主要表达和表征各种通道类型的组织

 

Abbreviations

A-312110: (9R)-9-(4-Fluoro-3-iodophenyl)-2,3,5,9-tetrahydro-4H-pyrano[3,4-b]thieno [2,3-e]pyridin-8(7H)-one-1,1-dioxide
BMS-180448: (3S-trans)-N-(4-Chlorophenyl)-N′-cyano-N′′-(6-cyano-3,4-dihydro-3-hydroxy-2,2-dimethyl-2H-1-benzopyran-4-yl)
BMS-204352: (3S)-(+)-(5-Chloro-2-methoxyphenyl)-1,3-dihydro-3-fluoro-6-(trifluoromethyl)-2H-indol-2-one)
BRL 55834: 1-[(3S,4R)-3,4-Dihydro-3-hydroxy-2,2-dimethyl-6-(pentafluoroethyl)-2H-1-benzopyran-4-yl]-2-piperidinone
CGS7184: 1-[[(4-Chlorophenyl)amino]carbonyl]-2-hydroxy-6-(trifluoromethyl)-1H-indole-3-carboxylic acid ethyl ester
CP 339818: 1-Benzyl-4-pentylimino-1,4-dihydroquinoline
DHS-1: Dihydrosoyasaporin-1
E-4031: 1-[2-(6-Methyl-2-pyridyl)ethyl]-4-(methylsulfonyl-aminobenzoyl)piperidine
HERG: Human ether-á-go-go related gene
LY-97241: N-Ethyl-N-heptyl-4-nitrobenzenebutanamine
MK-499: (+)-N-[1′€™-(6-Cyano-1,2,3,4-tetrahydro-2(R)-naphthalenyl)-3,4-dihydro-4(R)-hydroxyspiro(2H-1-benzopyran-2,4’-piperidin)-6-yl]methanesulfonamide monohydrochloride
NS004: 5-Trifluoromethyl-(5-chloro-2-hydroxyphenyl)-1,3-dihydro-2H-benzimadole-2-one
NS309: 3-Oxime-6,7-dichloro-1H-indole-2,3-dione
NS1608: N-(3-(Trifluoromethyl)phenyl)-N′-(2-hydroxy-5-chlorophenyl)urea
NS1619: 1,3-Dihydro-1-[2-hydroxy-5-(trifluoromethyl)phenyl]-5-(trifluoromethyl)-2H-benzimidazol-2-one
P-1075: N-Cyano-N′€™-(1,1-dimethylpropyl)-N′′-3-pyridylguanidine
PNU-37883A: N-(1-adamantyl)-N'-cyclohexyl-4-morpholinecarboxamidine hydrochloride
RP 66471: 2-(Benzoyloxy)-N-methyl-1-(3-pyridinyl)-,(1S-trans)-cyclohexanecarbothioamide
SCA40: 6-Bromo-8-(methylamino)imidazo[1,2-a]pyrazine-2-carbonitrile
SCH 23390: R(+)-7-Chloro-8-hydroxy-3-methyl-1-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepine hydrochloride
SKF-525A: 2-Diethylaminoethyl-2,2-diphenylvalerate hydrochloride, Proadifen hydrochloride
TMB-8: 8-(Diethylamino)octyl 3,4,5-trimethoxybenzoate
TRAM-34: 1-[2-Chlorophenyl)diphenylmethyl]-1H-pyrazole
U-37883A: 4-Morpholinecarboximidine-N-1-adamantyl-N′€™-1-cyclohexyl
UCL 1684: 6,10-Diaza-3(1,3),8(1,4)-dibenzena-1,5(1,4)-diquinolinacyclodecaphane
UK 78282: 4-[(Diphenylmethoxy)methyl]-1-[3-(4-methoxyphenyl)propyl]-piperidine
WIN 17317-3: (1-Benzyl-7-chloro-4-n-propylimino-1,4-dihydroquinoline
XE991: 10,10-bis(4-Pyridinylmethyl)-9-(10H)-anthracenone
ZD 6169: (S)-N-(4-Benzoyl-phenyl)-3,3,3-trifluoro-2-hydroxy-2-methylpropionamide
ZM 181,037: (R*,R*)-2-[2-[2-(Dimethylamino)-1-[5-(1,1-dimethylethyl)-2-methoxyphenyl]-1-hydroxypropyl]phenoxy]-acetamide
ZM 226600: N-(4-Phenylsulphonylphenyl)-3,3,3-trifluoro-2-hydroxy-2-methylpropanamide

 

     

 

参考文献