钠通道

电压门控钠通道存在于大多数兴奋细胞膜中,在产生动作电位方面起着重要作用。众所周知,多种毒素和化学物质均可阻断或调节钠通道,并证实在研究这些通道的生理特征方面意义非凡。最值得注意的是,从河豚鱼中分离的河豚毒素 (TTX) 是一种有效的选择性钠通道阻滞剂。从甲藻中分离的蛤蚌毒素 (STX) 也具有与TTX相同的阻断作用。大脑以及周围神经和骨骼肌中存在的钠通道对纳摩尔浓度的TTX/STX高度敏感,而心脏中的一些钠通道在微摩尔浓度范围内才能被阻断,而背根神经节神经元中的TTX抗性钠通道则只在100 mM左右的浓度下才能被阻断。

在结构上,大脑中的钠通道包含一个260 kDa的α亚基、一个36 kDa的β1亚基和一个33 kDa的β2亚基,形成异源三聚体结构。β3可以替代这些大脑钠通道复合物中的β1,β2则可替代β4。骨骼肌中的钠通道由一个α样亚基和一个β1样亚基组成,而心脏和外周神经元中的钠通道可能是未知数量的α、β和可能的其他蛋白/亚基的复合物。

已经发现了多种调节钠通道功能的毒素和化学物质,其中许多现在被用作研究这些离子通道的化学工具。根据通道门控动力学的修饰机制和结合位点可以将这些分为若干组。TTX、STX和μ-芋螺毒素与神经毒素受体位点1结合而阻断钠通道。箭毒蛙毒素、灰安毒、藜芦定和乌头碱改变钠通道激活的动力学和电压依赖性,并与神经毒素受体位点2结合而抑制钠通道失活。这些毒素作用的组合导致钠通道在静息膜电位下持续激活。海葵毒素和α-蝎毒素与神经毒素受体位点3结合而阻断钠通道失活。蛋白酶链霉蛋白酶和化学试剂N-溴-乙酰胺和氯胺-T也可阻止失活,但确切的作用位点未知。α-蝎毒素与神经毒素受体位点4结合而负向改变激活的电压依赖性。短裸甲藻毒素和雪卡毒素类似于箭毒蛙毒素和其他位点1毒素,都是改变激活的动力学和电压依赖性并抑制失活,但短裸甲藻毒素和雪卡毒素是与神经毒素受体位点5结合。拟除虫菊酯类杀虫剂可改变钠通道激活和失活的电压依赖性和动力学,并且似乎可与神经毒素受体位点6结合。

感觉神经节神经元(例如背根神经节和结节神经节)——特别是与直径较小的传入纤维相关的——表达对TTX高度抵抗和在伤害感受机制中起重要作用的钠通道。最近的研究工作集中于开发对背根神经节中的TTX抗性钠通道具有选择性的药剂,期望这些会成为新型止痛药。

许多临床使用的药物可阻断钠通道。控制急性疼痛的局部麻醉剂、治疗心律失常的抗心律失常药和控制癫痫发作的一些抗癫痫药都能与钠通道上的共同局部麻醉剂受体部位结合。这些药物多数表现出使用依赖性阻滞,这是对其治疗效果至关重要的特性,因为在心律失常或癫痫快速发作期间,通道阻滞更有效。

 

下表包含公认的调节剂和其他信息。有关其他产品列表,请参阅下面的“同类产品”部分。

 

命名a NaV1.1 NaV1.2 NaV1.2a NaV1.3 NaV1.4
以前的名称 I II IIA III μ1
主要来源 CNS CNS (neonatal) CNS (adult) CNS (embryonic) Skeletal muscle
结构信息 2009 aa (rat) 2005 aa (rat) 2005 aa (rat) 1951 aa (rat) 1840 aa (rat)
亚基 α, β1-β4 α, β1-β4 α, β1-β4 α, β1-β4 α, β1
电导率   20-25 pS 20-25 pS   20-25 pS
离子选择性 Na+ > K+ > Ca2+ Na+ > K+ > Ca2+ Na+ > K+ > Ca2+ Na+ > K+ > Ca2+ Na+ > K+ > Ca2+
阻断剂  
神经毒素受体位点1  
TTX 10 nM 10 nM 10 nM 10 nM 10 nM
STX 2 nM 2 nM 2 nM 2 nM 2 nM
μ-芋螺毒素 N/A N/A N/A N/A Active
局部麻醉剂受体部位 局部麻醉剂(L5647P9879b
I类抗心律失常药
苯妥英 (D4505)
卡马西平 (C4024)
拉莫三嗪 (L3791)
调节剂  
神经毒素受体位点2(增强激活和阻断失活) 箭毒蛙毒素
灰安毒
藜芦定 (V5754)
乌头碱 (A8001)
神经毒素受体位点3(缓慢失活) α-蝎毒素
海葵毒素 (A7475)
神经毒素受体位点4(增强激活) β-蝎毒素
神经毒素受体位点5(增强激活和阻断失活) 短裸甲藻毒素
雪卡毒素
Versutoxin
神经毒素受体位点6(增强激活和阻断失活) 拟除虫菊酯类杀虫剂
放射性配体 [3H]-短裸甲藻毒素
[3H]-箭毒蛙毒素A
20 α-苯甲酸盐
[3H]-蛤蚌毒素
原发性组织表达 CNS CNS CNS CNS 骨骼肌
生理功能 动作电位启动和传导,突触整合 动作电位启动和传导,突触整合 动作电位启动和传导,突触整合 动作电位启动和传导,突触整合 动作电位启动和传导,突触整合
疾病相关性   癫痫,慢性疼痛 癫痫 癫痫 癫痫,慢性疼痛 周期性麻痹,麻痹
   
命名a NaV1.5 NaV1.6 NaV1.7 NaV1.8 NaV1.9
以前的名称 h1 VI PN1 PN3/SNS SNS2
主要来源   心脏 CNS 交感神经和背根神经节 背根神经节 背根神经节
结构信息   2019 aa(大鼠) 1976 aa(大鼠) 1984 aa(大鼠) 1957 aa(大鼠) 1765 aa(大鼠)
亚基 α, β1-β4 α, β α, β α, β α, β
电导率 20-25 pS        
离子选择性 Na+ > K+ > Ca2+ Na+ > K+ > Ca2+ Na+ > K+ > Ca2+ Na+ > K+ > Ca2+ Na+ > K+ > Ca2+
阻滞剂  
神经毒素受体位点1  
TTX 1 μM 10 nM 10 nM ≥ 50 mM ≥ 50 mM
STX 有活性 有活性 有活性 不详 不详
μ-芋螺毒素 N/A  N/A N/A N/A N/A
局部麻醉剂受体部位 局部麻醉剂(L5647P9879b 
I类抗心律失常药
苯妥英 (D4505)
卡马西平 (C4024)
拉莫三嗪 (L3791)  
N/A N/A
调节剂  
神经毒素受体位点2(增强激活和阻断失活) 箭毒蛙毒素
灰安毒
藜芦定 (V5754)
乌头碱 (A8001)
N/A N/A
神经毒素受体位点3 (缓慢失活) α-蝎毒素
海葵毒素 (A7475)
N/A N/A
神经毒素受体位点5(增强激活和阻断失活) β-蝎毒素 N/A N/A
神经毒素受体位点4(增强激活) 短裸甲藻毒素
雪卡毒素
Versutoxin
N/A N/A
神经毒素受体位点6(增强激活和阻断失活) 拟除虫菊酯类杀虫剂 N/A N/A
放射性配体 [3H]-短裸甲藻毒素
[3H]-箭毒蛙毒素A
20 α-苯甲酸盐
[3H]-蛤蚌毒素
N/A N/A
原发性组织 表达 心脏 CNS PNS DRG DRG
生理功能   动作电位启动和传导 动作电位启动和传导,突触整合 动作电位启动和传导 动作电位启动和传导 动作电位启动和传导
疾病相关性   心律失常 疼痛 慢性疼痛 慢性疼痛 慢性疼痛

 

附注

a) Goldin等人在Neuron, 28, 365-368 (2000) 中提出的这种命名法已经过IUPHAR命名委员会的审查和接受。

b) 常用的局部麻醉剂包括利多卡因 (L5647)、美西律 (M2727)、普鲁卡因胺 (P9391)、普鲁卡因 (P9879)、氟卡尼 (F6777) 和丁卡因 (T7508)。通常,这些局部麻醉药、抗心律失常药和抗癫痫药对NaV1.1-1.7的亲和力相似,对NaV1.8和NaV1.9的亲和力较低。

 

缩略语

CNS:中枢神经系统

DRG:背根神经节

PNS:周围神经系统

STX:蛤蚌毒素

TTX:河豚毒素

 

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参考文献