乙酰胆碱受体(毒蕈碱型)

毒蕈碱乙酰胆碱受体


毒蕈碱型乙酰胆碱受体是G蛋白偶联受体(GPCRs)超级家族成员。其丰度相对较高,介导中枢神经系统以及副交感神经系统支配的非神经组织中的各种乙酰胆碱作用。毒蕈碱受体蛋白由五种基因(m1-m5)编码,包含有7个跨膜区的类视紫质结构域。它们相互之间以及与相关GPCRs在跨膜区具有很高的同源性,但是每种受体的氨基端(胞外)和第三个胞内环(I3)也有独有的氨基酸序列。与其他生物胺受体一样,这些受体大部分的效应蛋白偶联特异性都位于胞内结构域,尤其是I3环。

五种毒蕈碱受体亚型称为M1-M5。奇数受体(M1,M3,M5)通过高效偶联Gq/11激活磷脂酶C,启动磷脂酰肌醇代谢反应。这导致肌醇三磷酸介导的内质网钙离子释放和二酰甘油介导的蛋白激酶C活化。因此,根据细胞类型,其他细胞效应蛋白可在磷脂酰肌醇代谢刺激后被激活。在平滑肌中,毒蕈碱受体(M3)激活磷脂酰肌醇代谢反应后引起细胞钙离子浓度升高和平滑肌收缩。在腺体中,M3受体介导磷脂酰肌醇代谢导致激素分泌。在大脑中,突触后M1或M3受体通常介导“慢速”神经元兴奋性。其中一种机制涉及钙调节钾通道的抑制,导致神经动作电位的后超极化相抑制。突触后毒蕈碱受体的刺激不会直接引发动作电位,但是它们的激活通常会增强神经元的兴奋性输入反应(有时称为“神经调制”)。皮质和海马体毒蕈碱受体转导来自基底前脑的胆碱能输入,所处神经回路对注意力认知比较重要。在这些脑区,主要的受体亚型是M1、M3和M4。纹状体也表达混合的毒蕈碱受体亚型,但主要是M4亚型。M2亚型的表达水平在端脑中较低,在基底前脑中最显著,在脑干中相对较高。 M5亚型在大脑中以极低水平表达,而且分布有限。

偶数毒蕈碱受体(M2, M4)通过激活Gi类G蛋白来抑制腺苷酸环化酶活性。M2和M4毒蕈碱受体也激活G蛋白偶联钾通道,引起可兴奋细胞的质膜超极化。在神经组织中,M2和M4受体经常抑制神经元放电,而且这两种或其中一种亚型在轴突终末会抑制神经递质释放(自身受体或异源受体)。M2毒蕈碱受体抑制平滑肌中的腺苷酸环化酶,因此影响肾上腺素能神经支配效应。 在心脏组织中,M2毒蕈碱受体激活G蛋白偶联钾通道使心肌超极化,因而导致心率减慢。

除了与确定的磷脂酰肌醇和cAMP效应蛋白系统偶联之外,越来越清楚的是,毒蕈碱受体也偶联或参与丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶级联激活相关信号转导通路,从而调节基因表达。例如,毒蕈碱受体可激活某些MAP激酶通路。  体内毒蕈碱受体有可能会调节磷酸激酶通路中的一些组分,这些组分有可能通过上调某种蛋白保护系统和/或阻碍凋亡来增强细胞存活,或调节学习和记忆。

 毒蕈碱受体生物学近期发展包括变构研究进展,例如确定新激动剂AC-42与M1受体的结合部位的分子研究。其他有趣发现包括毒蕈碱受体调节神经干/祖细胞的扩增和某些神经递质的摄取过程(例如GABA和去甲肾上腺素转运蛋白)。另一项最新研究显示某些M2受体基因多态性可能与酒精依赖和抑郁存在联系。因而毒蕈碱激动剂的治疗前景似乎正从神经退行性疾病中降低的乙酰胆碱的“替代品”扩展开来。毒蕈碱受体激动剂继续广泛用于缓解各种胆碱能过度活跃症状。

下表包含公认的调节剂和其他信息。有关其他产品列表,请参阅下面的 “类似产品”部分。


当前公认名 M1 M2
分子生物学分类 m1 m2
结构信息 460 aa (human) 460 aa(人类) 466 aa(人类)
亚型选择性激动剂a McN-A-343 (C7041)
(神经节)
匹鲁卡品 (P6503)(对应M3和M5
L-689,660
占诺美林 (X2754)
CDD-0097
AC-42
氯贝胆碱(C5259)(对应M4
亚型选择性拮抗剂a 哌仑西平(P7412)
替仑西平(T122)
美索曲明(M105)
AF-DX 116 (SML0435)
AF-DX 384 (SML0620)
加拉碘铵(变构)(G8134)
喜巴辛
Tripitramine
受体选择性激动剂 氯贝胆碱(C5259)
甲氧氯普胺(M0763)
毒蕈碱(M6532)
毛果芸香碱(P6503)
氧化震颤素M(O100)
氯贝胆碱(C5259)
甲氧氯普胺(M0763)
毒蕈碱(M6532)
毛果芸香碱(P6503)
氧化震颤素M(O100)
受体选择性激动剂 东莨菪碱(S1875)
QNB, (±)- (C002)
QNB, R(–)- (C003)
阿托品(A0257)
东莨菪碱(S1875)
QNB, (±)- (C002)
QNB, R(–)- (C003)
阿托品(A0257)
信号转导机制 Gq/11(增加IP3/DAG)
NO
Gi(cAMP调节)
K+ (G)
首选放射性配体 [3H]-哌仑西平
[3H]-替仑西平
[3H]-QNB
[3H]-AF-DX 384
[3H]-QNB
组织表达 心脏,平滑肌
生理功能 神经调节 心动过缓,收缩
疾病关联性 阿尔兹海默症 心脏病,药物副作用


当前公认名 M3 M4 M5
分子生物学分类 m3 m4 m5
结构信息 590 aa(人类) 479 aa(人类) 532 aa (human) 532 aa(人类)
亚型选择性激动剂a L-689,660 McN-A-343 (C7041)(对应M2)
占诺美林 (X2754)
None known 无
亚型选择性拮抗剂a 六氢-硅杂-地芬尼多
p-氟六氢-硅杂-地芬尼多 (H127)
4-DAMP
托吡卡胺(T9778)
AF-DX 384(SML0620)
Himbacine 喜巴辛
受体选择性激动剂 氯贝胆碱(C5259)
甲氧氯普胺(M0763)
毒蕈碱(M6532)
毛果芸香碱(P6503)
氧化震颤素M(O100)
氯贝胆碱(C5259)
甲氧氯普胺(M0763)
毒蕈碱(M6532)
毛果芸香碱(P6503)
氧化震颤素M(O100)
氯贝胆碱(C5259)
甲氧氯普胺(M0763)
毒蕈碱(M6532)
毛果芸香碱(P6503)
氧化震颤素M(O100)
受体选择性激动剂 东莨菪碱(S1875)
QNB, (±)- (C002)
QNB, R(–)- (C003)
阿托品(A0257)
东莨菪碱(S1875)
QNB, (±)- (C002)
QNB, R(–)- (C003)
阿托品(A0257)
东莨菪碱(S1875)
QNB, (±)- (C002)
QNB, R(–)- (C003)
阿托品(A0257)
信号转导机制 Gq/11(增加IP3/DAG)
NO
Gi(cAMP调节)
K+ (G)
Gq/11(增加IP3/DAG)
NO
首选放射性配体 [3H]-AF-DX 384
[3H]-QNB
[3H]-AF-DX 384
[3H]-QNB
[3H]-QNB
[30H]-NMS
组织表达 腺体
生理功能 分泌 自身受体 异源受体
疾病关联性 药物副作用 阿尔兹海默症 帕金森病

附注

A)至今还未实现对任何毒蕈碱剂的绝对选择性。所列化合物的选择性是相对的,而不是绝对的。它们的效价/亲和力变化受多种因素影响,包括组织/种类差异、受体密度变化和受体/效应体偶联效率差异。关于这些化合物药理学特异性的详细信息见参考文献。

缩略语

AC-42:4-n-丁基-1-[4-(2-甲基苯基)-4-氧-1-丁基]-哌啶氯化氢
AF-DX 116:11-([2-[(二乙胺基)甲基]-1-哌啶基]乙酰基)-5,11-二氢-6-吡啶并[2,3-b][1,4]苯二氮䓬-6-酮
AF-DX 384:5,11-二氢-11-[2-[2-[(N,N-二丙胺基甲基)哌啶-1-基]乙胺基]-羰基]6H-吡啶并[2,3-b][1,4]苯二氮䓬-6-酮
CDD-0097:5-炔丙基氧基羰基-1,4,5,6-四氢嘧啶
4-DAMP:4-二苯乙酰氧基-N-甲基哌啶甲碘化物
L-689,660:1-氮杂双环[2,2,2]辛烷,3-(6-氯吡嗪基)马来酸
McN-A-343:4-(N-[3-氯苯基]氨基甲酰氧)-2-丁炔基三甲基氯化铵
NMS:N-甲基东莨菪碱
QNB:喹咛环酯-a-二苯羟乙酸;二苯乙醇酸-3-喹咛环酯


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 参考文献

  1. Birdsall, N.J., et al., “Muscarinic acetylcholine receptors.” in: The IUPHAR Compendium of Receptor Characterization and Classification, 2nd edition, pp. 54-63, IUPHAR Media, London, UK (2000).
  2. Birdsall, N.J., et al., Selective allosteric enhancement of the binding and actions of acetylcholine at muscarinic receptor subtypes., Life Sci., 60, 1047-1052 (1997).
  3. Borroto-escuela, DO., et al.,. Muscarinic acetylcholine receptor-interacting proteins (mAChRIPs): targeting the receptorsome. Curr Drug Targets. 13, 53-71 (2012).
  4. Eglen, R.M. and Watson, N., Selective muscarinic receptor agonists and antagonists., Pharmacol. Toxicol., 78, 59-68 (1996).
  5. Fisher, A., Cholinergic modulation of amyloid precursor protein processing with emphasis on M1 muscarinic receptor: perspectives and challenges in treatment of Alzheimer's disease. J Neurochem., 120, 22-33 (2012).
  6. Guo, J.-Z., et al., Distinct muscarinic receptors enhance spontaneous GABA release and inhibit electrically evoked GABAergic synaptic transmission in the chick lateral spiriform nucleus., Neuroscience, 104, 1057-1066 (2001).
  7. Hosey, M.M., et al., The role of G protein-coupled receptor kinases in the regulation of muscarinic cholinergic receptors., Prog. Brain Res., 190, 169-179 (1996).
  8. Hughes, AD., et al., Multivalent dual pharmacology muscarinic antagonist and β₂ agonist (MABA) molecules for the treatment of COPD. Prog Med Chem., 51, 71-95 (2012).
  9. Levey, A.I., Muscarinic acetylcholine receptor expression in memory circuits: Implications for treatment of Alzheimer's disease., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 93, 13541-13546 (1996).
  10. Ma, W., et al., Signaling cascades implicated in muscarinic regulation of proliferation of neural stem and progenitor cells., Drug News Perspect., 17, 258-266 (2004).
  11. Murga, C., et al., Activation of Akt/protein kinase B by G protein-coupled receptors., J. Biol. Chem., 273, 19080-19085 (1998).
  12. Rosenblum, K., et al., ERKI/II regulation by the muscarinic acetylcholine receptors in neurons., J. Neurosci., 20, 977-985 (2000).
  13. Ruiz de azua, I., et al., Critical metabolic roles of β-cell M3 muscarinic acetylcholine receptors., Life Sci., 21-22, 986-91 (2012).
  14. Spalding, T.A., et al., Discovery of an ectopic activation site on the M1 muscarinic receptor., Mol. Pharmacol., 61, 1297-1302 (2002).
  15. Wang, J.C., et al., Evidence of common and specific genetic effects: association of the muscarinic acetylcholine receptor M2 (CHRM2) gene with alcohol dependence and major depressive syndrome., Human Mol. Genet., 13, 1903-1911 (2004).
  16. Wess, J., Molecular biology of muscarinic acetylcholine receptors., Crit. Rev. Neurobiol., 10, 69-99 (1996).
  17. Yamada, S., et al., α1-Adrenoceptors and muscarinic receptors in voiding function - binding characteristics of therapeutic agents in relation to the pharmacokinetics. Br J Clin Pharmacol., 72, 205-217 (2011).