乙酰胆碱合成及代谢

乙酰胆碱由胆碱乙酰转移酶从乙酰辅酶A和胆碱合成而来。在神经系统中,这种酶被认为主要存在于神经末梢细胞质中。辅酶A在线粒体中合成,在穿过线粒体膜转运到细胞质中后,进入胆碱乙酰转移酶。用于生成乙酰胆碱的胆碱除了在肝脏中合成外,还来源于膳食。毛细血管内皮细胞中存在载体系统,其负责将胆碱以其游离形式和磷脂形式转运到大脑中。含胆碱的磷脂的水解也可以释放胆碱用于合成乙酰胆碱。乙酰辅酶A和胆碱估计存在于神经末梢中,由于胆碱乙酰转移酶未被乙酰辅酶A和胆碱的浓度饱和,因此,乙酰胆碱合成的速率似乎取决于前体的可用性。酶活性也受产物抑制作用的调节,通过在变构位点结合胆碱乙酰转移酶,乙酰胆碱抑制其活性。此外,质量作用和神经元活动影响乙酰胆碱的形成速率。酶活性的短期调节,部分由蛋白激酶诱导的磷酸化来实现。酶没有非常特异性的和特别有效的抑制剂,应当注意的是,在乙酰胆碱的生命周期中,这一步的药理学阻断(例如使用萘基乙烯基吡啶)对递质所产生的影响不如抑制胆碱转运更有意义。

特异性低亲和力乙酰胆碱转运蛋白负责将递质从细胞质摄取到囊泡中。胆碱乙酰转移酶和囊泡乙酰胆碱转运蛋白的基因在单个基因座中组织,并且两个基因的转录通常是共调节的。(±)-Vesamicol是这种转运蛋白的选择性抑制剂,L-(-)-vesamicol 比D-(+)-vesamicol更有效。乙酰胆碱被包装在囊泡中后,就会通过胞吐作用进行刺激诱导的释放。几种强大的毒素影响乙酰胆碱释放,特别是抑制其释放的肉毒菌毒素。

虽然胶质细胞中所含的丁酰胆碱酯酶可水解突触中的一小部分乙酰胆碱,但神经元乙酰胆碱酯酶却非常迅速地灭活大脑中释放的大部分乙酰胆碱。在外周,乙酰胆碱酯酶存在于接受胆碱能神经支配的肌肉中,而丁酰胆碱酯酶则有更广泛的分布。已知乙酰胆碱酯酶有许多可逆的(例如毒扁豆碱,BW284C51)和不可逆的(例如异OMPA)的抑制剂,并且这些药物有延长乙酰胆碱突触效应的作用。第二代可逆抗胆碱酯酶,例如多奈哌齐、利凡斯的明(ENA 713)、依斯的明、和加兰他敏(雪花胺),被用于治疗阿尔茨海默氏病。由于不可接受的副作用,一些第二代胆碱酯酶(例如:他克林、美曲磷酯)已从临床使用中撤出。不可逆的乙酰胆碱酯酶抑制剂用作杀虫剂和化学战剂。通过乙酰胆碱酯酶从乙酰胆碱释放的胆碱,被高亲和力转运蛋白回收到胆碱能末梢,并被重新用于递质合成。半胆碱基-3(Hemicholinium-3)有效且可逆地抑制胆碱转运,这导致乙酰胆碱的形成显着降低。与半胆碱基-3(hemicholinium-3)不同,A-4(HC-3的双-4-甲基哌啶类似物)在外周给药后具有活性。胆碱的氮芥类似物是抑制高亲和力胆碱摄取的一种有效的不可逆抑制剂。

下表列出了已被接受的调制剂和其他信息。有关其他产品的列表,请参阅下面的“类似产品”部分。
 

抑制剂   摄取 化合物 辅因子 抑制剂

半胆碱基-3(H108
胆碱芥吖丙啶(Choline mustard aziridinium)
A-4





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←←←←

胆碱(C1789C7017

↓→→→→→→→→→→→→→→

乙酰胆碱(A2661A6625

↓→→→→→→→→→→→→→→

胆碱(C1789C7017) + 醋酸(320099



胆碱乙酰转移酶


乙酰胆碱酯酶(C1682



乙酰辅酶A(A2056A2181




萘基乙烯基吡啶


毒扁豆碱(E8375
N-甲基毒扁豆碱(M100
新斯的明(N2001
二氯安贝氯铵(Ambenonium dichloride)
他克林(A3773
氯化腾喜龙(Edrophonium chloride)
BW 284C51(A9013
异-OMPA(T1505
SDZ ENA 173
9-氨基-1,2,3,4-四氢吖啶双1,7-庚烯(A256
加兰他敏(G1660

 

抑制剂 摄取 化合物 辅因子 抑制剂




半胆碱基-3(H108
胆碱芥吖丙啶(Choline mustard aziridinium)
A-4





胆碱(C1789C7017

│––––––––––––––––––––––––––→

乙酰胆碱(A2661A6625

│––––––––––––––––––––––––––→

胆碱(C1789C7017) + 醋酸(320099



胆碱乙酰转移酶


乙酰胆碱酯酶(C1682



乙酰辅酶A(A2056A2181




萘基乙烯基吡啶



毒扁豆碱(E8375
N-甲基毒扁豆碱(M100
新斯的明(N2001
二氯安贝氯铵(Ambenonium dichloride)
他克林(A3773
氯化腾喜龙(Edrophonium chloride)
BW 284C51(A9013
异-OMPA(T1505
SDZ ENA 173
9-氨基-1,2,3,4-四氢吖啶双1,7-庚烯(A256
加兰他敏(G1660


缩略语

ISO-OMPA:四异丙基焦磷酰胺

     


 参考文献