多巴胺受体

根据多巴胺刺激(D1)或抑制(D2)腺苷酸环化酶的活性并产生第二信使分子环腺苷酸(cAMP)的能力,多巴胺受体最初被分为两大类。分子遗传学的飞速进步极大地促进了新型多巴胺受体D3、D4和D5的分离和表征,使之具有与传统D1或D2受体不同的解剖学定位。根据肽序列和药理学特征(包括它们对不同信号转导级联的影响),这五种多巴胺受体目前分为两个家族: D1样家族,包括D1和D5受体;以及D2样家族,包括D2,D3和D4受体。多巴胺受体能与G蛋白偶联,并通过连接的碳水化合物、脂质 - 酯或磷酸基团进行修饰。这些受体具有七个疏水跨膜区,以及功能性第三胞质内环,与G蛋白和其他效应分子相互作用以介导受体的生理和神经化学作用。

多巴胺D1和D2受体在前脑区域广泛表达,并在组织中也具有足够高的浓度,因此可以对其进行原位研究。其他受体(D3、D4和D5)由于分布更加有限并且浓度较低,使得原位受体研究变得更加困难。这类受体及所提出的相关效应机制已经在遗传转染的细胞系中表达后进行了研究,但在将受体克隆所获得的结果类推至体内情况时务必小心。

区分D1样和D2样受体的化合物的发现有力地佐证了多巴胺受体的两类划分。然而,大多数药物和候选配体高亲和力地结合于多种多巴胺受体亚型,从而阻碍了每种多巴胺亚型的综合药理学和神经生物学表征。例如,尚未发现对D1与D5受体具有选择性的试剂,并且大多数靶向D2样受体的化合物对该家族的多个成员具有显著亲和力。

研究人员已经使用利用胚胎干细胞的重组DNA技术构建出具有特定多巴胺受体亚型靶基因缺失的小鼠。这样的基因“敲除”突变小鼠为研究多巴胺受体的生理和行为影响提供了有价值的模型。然而,由于表型变异性、遗传背景和复杂的代偿性发育适应可能会由于缺乏特定多巴胺受体基因以外的因素而影响结果,这些发现宜谨慎地解读。推进有关多巴胺能系统的研究需要深入理解这类重要大脑受体的分子、细胞和行为生理学以及神经药理学,在此指导下经验性地不断寻找改进的、更具选择性的新型多巴胺受体亚型配体。

多巴胺受体激动剂或拮抗剂在临床上有效的疾病较为普遍,通常为慢性病,使得它们目前的治疗是不完全的姑息治疗且受到副作用的限制。多巴胺D1和D2激动剂可有效改善帕金森病(PD)的症状。D2受体的拮抗活性在精神分裂症等特发性精神病的标准和新型抗精神病药物研发过程中仍然作为药理学特征中必不可少的一种组分。D3受体配体展现了拮抗可卡因的增强行为和减轻PD患者左旋多巴诱导的运动障碍的迹象。临床前研究正在鼓励开发多巴胺D4选择性化合物,用于治疗注意力缺陷多动障碍和其他通常涉及注意力和认知功能障碍的病症。此外,这些药物被认为是勃起功能障碍的潜在新型治疗方法。最近的证据表明D5受体在血压调节中发挥关键作用,这表明D5选择性化合物一旦被成功开发,可能用于治疗高血压。所有这些情况使得多巴胺受体越来越成为热门的药物治疗靶标,用于改善神经精神病学的和其他病症的治疗。

 

下表包含公认的调节剂和其他信息。有关其他产品列表,请参阅下面的“类似产品”部分。

 

当前公认名 D1 D2 D3(大鼠) (D181)
D3 (人类)
结构信息 446 aa(人类) 短:414 aa(人类)a
长: 443 aa(人类)a
400 aa(人类)
亚型选择性激动剂 R(+)-SKF-38393 (S101)
A-68930 (A8852)
A-86929
A-77636 (A255)
非诺多泮(F6800)
二受体激动剂
U-91,356A
TNPA (D030)
PD 128,907 (P216)
R(+)-7-OH-DPAT (H168)
BP 897
亚型选择性拮抗剂 R(+)-SCH-23390 (D054)
SCH-39166
L-741,626 (L135) S(–€“)-那法道曲 GR 103,691 (G0544)
SB 277011-A (S4326)
U 99194A (U116)
KCH-1110
信号转导机制
Gs, Golf (cAMP增加)
Gq (刺激PLC)
↑†‘ L型Ca2+通道
↓†“ K+
Gi/o (cAMP减少)
Gi/q (IP3/DAG增加)
↑†‘†‘ 释放花生四烯酸
↓†“ Na+ 流
Gi/o (cAMP增加)
↑†‘†‘ K+ 流
首选放射性配体 [3H]-SCH-23390
[125I]-SCH-23982
[3H]-奈莫必利
[3H]-螺哌隆
[3H]-雷氯必利
[3H]-7-OH-DPAT
[125I]-7-OH-PIPAT
脑组织表达 基底神经节,嗅结节,大脑皮层 基底神经节,嗅结节,垂体前叶 卡耶哈氏岛(islands of Calleja)、伏隔核及嗅球
疾病关联性 帕金森病,图雷特综合征,亨廷顿氏舞蹈病 精神分裂症,帕金森病 药物滥用,精神分裂症,勃起功能障碍

 

     

目前公认的名称 D4 D5
结构信息 386 aa(大鼠)b 477 aa(人类)
亚型选择性激动剂 PD 168,077 (P233)
CP-226,269
A-369508
ABT-724 (A5111)
R(+)-SKF-38393 (S101)
A-68930 (A8852)
亚型选择性拮抗剂 CP-293,019
L-745,870 (L131)
L-750,667 (L133)
RBI-257
U-101,387
A-381393
R(+)-SCH-23390 (D054)
SCH-39166
信号转导机制 Gi, Gz (cAMP降低)
↑†‘ 释放花生四烯酸
↑†‘†‘磷脂甲基化
↓ L型Ca2+ 流
Gs (cAMP降低)
↑†‘†‘ L-type Ca2+ 流
首选放射性配体 [3H]-奈莫必利
[3H]- 螺哌隆
[3H]- A-369508
[3H]-SCH-23390
[125I]-SCH-23982
脑组织表达 大脑皮质,海马体,丘脑 海马体,基底神经节,小脑
疾病关联性 ADHD 高血压

 

 

附注

a) 推断的第三种胞质环的推断基酸组分因亚构体长短而异。

b) 推断的第三种胞质环的推断氨基酸组分因存在40 bp的重复而存在差异。有些时候重复数量可通过名称指示出来(例如,D4.2存在两个重复)。

 

缩写

A-369508: 2-[4-(2-Cyanophenyl)-1-piperazinyl]-N-(3-methylphenyl) acetamide
A-381393: 2-[4-(3,4-Dimethylphenlyl)piperazin-1-ylmethyl]-1H-benzoimidazole
A-68930: 1R,3S-1-Aminomethyl-5,6-dihydroxy-3-phenylisochroman hydrochloride
A-77636: (–)-(1R,3S)-3-Adamantyl-1-(aminomethyl)-3,4-dihydro-5,6-dihydroxy-1H-2-benzopyran
A-86929: (–€“)-trans-9,10-Hydroxy-2-propyl-4,5,5a,6,7,11b-hexahydro-3-thia-5-azacyclopent-1-ena[c]phenanthrene hydrochloride
ABT-724: 2-(4-Pyridin-2-ylpiperazin-1-ylmethyl)-1H-benzimidazole
BP 897: N-[4-[4-(2-Methoxyphenyl)-1-piperazinyl]butyl]-2-naphthylcarboxamide
CP-226,269: 5-Fluoro-2-[[4-2(2-pyridinyl)-1-piperazinyl]methyl]-1H-indole
CP-293,019: 7-[(4-Fluorophenoxy)methyl]-2-(5-fluoro-2-pyrimidinyl)octahydro-(7R,9aS)-2H-pyrido[1,2-a]pyrazine
GR 103,691: {4'-Acetyl-N-{4-[(2-methoxy-phenyl)-piperazin-1-yl]-butyl}-biphenyl-4-carboxamide
KCH-1110: 1-(2-Ethoxy-phenyl)-4-[3-(3-thiophen-2-yl-isoxazolin-5-yl)-propyl]-piperazine
L-741,626: (±)-3-[4-(4-Chlorophenyl)-4-hydroxypiperidinyl]-methylindole
L-745,870: 3-([4-(4-Chlorophenyl)piperazin-1-yl]methyl)-1H-pyrrolo(2,3-b)pyridine
L-750,667: (±)-3-[4-Iodophenyl)-1-piperazyl]methylpyrrolo[2,3-b]pyrimidine
7-OH-DPAT: 2-Dipropylamino-7-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene
R(+)-7-OH-DPAT: R(+)-2-Dipropylamino-7-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene
7-OH-PIPAT: (+)-7-Hydroxy-2-(N-n-propyl-N-3′€™-iodo-2-propenyl)aminotetralin
PD 128,907: 3,4,4a,10b-Tetrahydro-4-propyl-2H,5H-(1)benzopyrano(4,3-b)-1,4-oxazin-9-ol
PD 168,077: N-[[4-(2-Cyanophenyl)-1-piperazinyl]methyl]-3-methyl-benzamide
RBI-257: 1-[4-Iodobenzyl]-4-[[2-[3-isopropoxy]pyridyl]-methylamino]piperidine
SB 277011-A: trans-N-[4-[2-(6-Cyano-1,2,3, 4-tetrahydroisoquinolin-2-yl)ethyl]cyclohexyl]-4-quinolinecarboxamide
SCH-23390: 7-Chloro-8-hydroxy-3-methyl-1-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepine
SCH-39166: (–)-trans-6,7,7a,8,9,13b-Exahydro-3-chloro-2-hydroxy-N-methyl-5H-benzo-[d]-naphto-[2,1b]-azepine hydrochloride
TNPA: R(-)-2,10,11-trihydroxy-N-propyl-noraporphine hydrobromide
R(+)-SKF-38393: 1-Phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-(1H)-3-benzazepine-7,8-diol
U-101,387: 4-[4-[2-[(1S)-3,4-Dihydro-1H-2-benzopyran-1-yl]ethyl]-1-piperazinyl]-benzenesulfonamide
U-91,356A: (R)-5,6-Dihydro-5-(propylamino)-4H-imidazo[4,5,1-ij]quinolin-2-(1H)-one monohydrochloride
U99194A: 5,6-Dimethoxy-2-(N-dipropyl)-aminoindan

 

 

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参考文献