GABAB受体

人们首次发现GABAB受体距今已有20多年,但该受体的选择性激动剂p-β-氯苯基-GABA(巴氯芬)作为抗痉挛剂上市只在数年前,其作用部位仍然不太明确。巴氯芬作用的受体通过Gi/Go蛋白与钙和钾通道以及神经元中的腺苷酸环化酶偶联,因此被归类为代谢型受体。许多脑区的受体突触激活时可产生缓慢的抑制性突触后电位(ipsp),与由GABAA受体激活产生的快速ipsp形成鲜明对比。GABAB受体不仅位于突触后,而且还存在于突触前末梢,其活化可调节神经递质的释放。这在脊髓中非常明显,其中初级传入末端上受体的激活在伤害性输入的调节中起重要作用,而运动神经元的单突触输入末端上受体的激活在肌肉松弛的产生中起重要作用。

1997年,Bettler及其同事发现大分子量(130 kDa)的七次跨膜受体蛋白GABAB1时GABAB受体结构的第一个迹象出现了。这是使用一种表达克隆技术获得的,该技术与高亲和力放射性同位素标记的碘化受体配体[125I]-CGP64213的发展密不可分。虽然GABAB1与代谢型谷氨酸受体具有20%相似性,但没有发现与其他七次跨膜受体具有序列同源性。初次发现一年后,人们意识到在没有第二受体蛋白(称为GABAB2)支持的情况下GABAB1不会在细胞表面表达,两者似乎在内质网水平偶联以促进表面表达。GABAB2也具有七次跨膜基序,并且在胞内C末端与GABAB1连接。这两种蛋白组合,形成了对完整受体功能至关重要的异二聚体。然而,虽然这种蛋白看起来不可能仅仅是GABAB1的“贩运者”,但GABA结合与GABAB2并不相关。诸多GABAB1同种型至少已经用四种形式的人GABAB1蛋白进行了描述。然而,这些同种型的不同组合是否会产生不同的药理学特征尚不清楚。尽管存在数据支持基于神经药理学和神经化学分析的分离,但尚未发现天然GABAB受体亚型存在的确切证据。多种与GABAB受体无关的蛋白质(如CREB2)均可独立地与GABAB1和GABAB2蛋白高亲和力结合,尽管它们不能产生任何受体功能。

自首次描述原型激动剂巴氯芬的选择性作用以来,业内已经开发了多种GABAB受体激动剂和拮抗剂。尤其是,Froestl及其同事研制出了高亲和力和低亲和力拮抗剂(nM - µM亲和力),它们可以穿透血脑屏障。然而,尽管基础研究表明拮抗剂可抑制癫痫发作、改善认知障碍,甚至可作为神经保护剂,但这些化合物作为治疗剂的潜力仍有待充分实现。SGS742(以前称为CGP36742)目前正在进行轻度认知障碍临床试验。激动剂巴氯芬已被证明具有抗痉挛的临床功效,并且对三叉神经痛等某些类型的疼痛具有镇痛特性。

Urwyler等人的研究表明,GABAB受体可以由CGP7930和GS39783以变构方式正调节。两种化合物都不是受体激动剂,但它们可作用于GABAB2的七次跨膜螺旋结构域,从而增强受体激动剂GABA和巴氯芬的作用。

 

 

 下表包含公认的调节剂和其他信息。有关其他产品的列表,请参阅以下 “类似产品”部分。

 

目前公认的名称 GABAB
结构信息 GABAB1a:
960 aa(大鼠)
961 aa(人)

GABAB2:
941 aa(大鼠)
941 aa(人)
受体选择性激动剂 (R)-巴氯芬 (G013)
3-氨基丙基次膦酸
3-氨基丙基甲基次膦酸
受体选择性拮抗剂 法克罗芬(P118)
2-Hydroxysaclofen (A6566)
CGP35348 (C5851)
CGP36742 (SML0475)
CGP52432 (SML0593)
CGP54626
CGP55845 (SML0594)
CGP62349
SCH-50911
阳性别构调节剂 CGP7930 (C0862)
CGP13501 (C0987)
GS 39783
信号转导机制 Gs (cAMP增加)
Gi (cAMP调节)
↑†‘ K+ (G)
↓†“ Ca2+ (G)
首选放射性配体 [3H]-R-巴氯芬 (G013) [3H]-3-氨基丙基次膦酸
[3H]-CGP54626
[3H]-CGP62349
[125I]-CGP64213
[125I]-CGP71872
组织表达 哺乳动物中枢神经系统 - 丘脑核、小脑分子层、大脑皮质、脚间核、上丘、脊髓后角
生理功能 介导缓慢的抑制性突触后电位、自身和异源受体介导的递质释放抑制,增加神经元膜K+电导,抑制膜Ca2+电导,抑制腺苷酸环化酶,刺激MAP激酶
疾病相关性 GABAB激动剂巴氯芬临床上用于治疗痉挛、疼痛(鞘内给药)和顽固性咳嗽。临床前研究表明,GABAB激动剂和GABAB拮抗剂存在其他潜在临床用途(分别为抑制药物渴求、控制食管括约肌功能;降低认知障碍、减少癫痫发作)

 

缩写

CGP7930:2,6-二叔丁基-4-(3-羟基-2,2-二甲基-丙基)-苯酚
CGP13501:3-(3',5'-二叔丁基-4'-羟基)苯基-2,2-二甲基丙醛
CGP35348:3-氨丙基-二乙氧基甲基-次膦酸
CGP36742:3-氨丙基-正丁基-次膦酸
CGP52432:[3-[[(3,4-二氯苯基)甲基]氨基]丙基](二乙氧基-甲基)次膦酸
CGP54626:(3-N[[1-(S)-(3,4-二氯苯基)乙基]氨基-2-(S)-羟丙基]-环己基甲基次膦酸
CGP55845:(3-N[[1-(S)-(3,4-二氯苯基)乙基]氨基-2-(S)-羟丙基]-苄基-次膦酸
CGP62349:3-{1-(R)-[2-(S)-羟基-3-[羟基-(4-甲氧基-苄基)-膦酰基]-丙基氨基]-乙基}-苯甲酸
CGP64213:3-{1-(R)-[2-(S)-羟基-3-[羟基-(5-[3-(4-羟基-3-碘-苯基)-丙酰氨基]-戊基-膦酰基)-丙胺基]-乙基}-苯甲酸
CGP71872:3-{[1-(R)-(3-[[5-(4-叠氮基-2-羟基-5-碘-苯甲酰基氨基)-戊基]-羟基-膦酰基]-2-(S)-羟基-丙胺基)-乙基}-苯甲酸
SCH-50911:(+)-(S)-5,5-二甲基吗啉基-2-乙酸

 

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参考文献