谷氨酸/GABA合成和代谢

谷氨酰胺是谷氨酸和GABA生物合成的常用前体。谷氨酰胺可以利用不同的谷氨酰胺载体进出神经元和星形胶质细胞。已经克隆并表征了三种这样的载体,分别称为ASCT2、GlnT和SN1。它们在脑细胞中的表达不同:ASCT2和SN1是星形胶质细胞的,GlnT是神经元细胞的。它们在谷氨酰胺进出中发挥不同的作用,因而控制谷氨酸能和谷氨酰胺能神经元中谷氨酰胺的可用性。

神经递质谷氨酸可以通过磷酸盐活化的谷氨酰胺酶的作用从谷氨酰胺合成。然而,通过该途径从谷氨酰胺衍生的谷氨酸似乎是在线粒体内产生的,并且随后可以通过天冬氨酸转氨酶的线粒体同种型催化进行氨基转移。由此形成的α-酮戊二酸被二羧酸盐载体转移出线粒体,并通过天冬氨酸转氨酶的细胞质同种型在细胞质中转氨基。或者,谷氨酸可以由丙氨酸转氨酶催化的α-酮戊二酸和丙氨酸形成。这种细胞质谷氨酸通过囊泡谷氨酸转运蛋白转运到囊泡中。已经克隆了三种囊泡谷氨酸转运蛋白,它们在不同脑区的谷氨酸能神经元中表现出不同的表达。这对于谷氨酸能神经元亚群的表征具有重要意义。谷氨酸的代谢在很大程度上发生在星形胶质细胞中,由谷氨酰胺合成酶或谷氨酸脱氢酶催化。

涉及谷氨酸生物合成的酶的抑制剂不是绝对特异的。这对氨基氧基乙酸特别严重,氨基氧乙酸在高浓度下会抑制所有磷酸吡哆醛依赖性酶。氨基氧基乙酸的另一个问题是它强烈地抑制谷氨酸脱羧酶和GABA-转氨酶(见下表)。甚至蛋氨酸亚砜亚胺,尽管已被证明是研究谷氨酰胺合成酶功能重要性的极其有用的工具,而且对该酶并不严格特异,但也抑制谷氨酰半胱氨酸合成酶,这种酶是谷胱甘肽生物合成中的关键酶。因此,必须谨慎使用这些抑制剂。

神经递质GABA通过谷氨酸脱羧酶的作用由谷氨酸形成。谷氨酰胺似乎是谷氨酸的前体,也使磷酸盐活化的谷氨酰胺酶成为GABA合成的重要酶。最近对这些过程的研究,使用[13C]-标记的底物和[13C] NMR光谱来跟踪单个C原子的代谢途径,表明这种生物合成途径比先前认为的更复杂。似乎由谷氨酰胺形成的谷氨酸可能在其转化为GABA之前在三羧酸(TCA)循环中代谢,而这使新的替代性调节机制成为可能。此外,似乎这种涉及TCA循环活动的途径分别参与了分别用于细胞质和囊泡池的GABA的生物合成。GABA通过GABA-转氨酶的作用代谢,GABA-转氨酶是GABA能神经元以及其他类型的神经元和星形胶质细胞中普遍存在的酶。这种酶的抑制剂通常表现出抗惊厥作用。

谷氨酸脱羧酶的抑制剂通常也抑制GABA-转氨酶,因为两种酶都需要磷酸吡哆醛才有活性。然而,在羰基捕获剂氨基氧基乙酸的情况中,其抑制GABA-转氨酶的Ki值比谷氨酸脱羧酶的Ki值低10倍。GABA-转氨酶、γ-乙烯基GABA和GABAculine的两种催化位点定向的自杀抑制剂在特异性和效力方面是该酶的优异抑制剂。
 

下表列出了已被接受的调制剂和其他信息。有关其他产品的列表,请参阅下面的“类似产品”部分。

谷氨酸
 

化合物 辅因子 / 底物 抑制剂
L-谷氨酰胺  (G3126)

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谷氨酰胺酶 (G5894)


磷酸盐 (S0751S0876)
L-谷氨酰胺 (G3126)


L-谷氨酸 (G1626G1251)
氨 (221228)
6-重氮-5-氧代-L-正亮氨酸


L-谷氨酰胺 (G3126)
L-谷氨酸 (M) (G1626G1251)

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天冬氨酸转氨酶 (m) (G2751)


磷酸吡哆醛 (P9255)
草酰乙酸 (O4126)
天冬氨酸 (A9256)



氨基氧基乙酸 (C13408)


α-酮戊二酸 (m) (K1750)

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二羧酸盐载体


苹果酸 (02300)


苯基琥珀酸酯 (P35200)


α-酮戊二酸 (c) (K1750)

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│                         │–––––––––––––––→



天冬氨酸转氨酶 (c) (G2751)


磷酸吡哆醛 (P9255)
草酰乙酸 (O4126)
天冬氨酸 (A9256)


氨基氧基乙酸 (C13408)


L-谷氨酸 (c-ves) (G1626G1251)

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囊泡谷氨酸载体
   


(A) α-酮戊二酸 (K1750) + NH4+ (221228)

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L--谷氨酸脱氢酶 (G2626)


NAD+ (N7004)
L-谷氨酸 (G1626G1251)
 


(B) L-谷氨酰胺 (G3126)

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谷氨酰胺合成酶 (G1270)


ATP (A2383)
NH4+ (221228)
L-谷氨酸 (G1626G1251)


蛋氨酸亚砜亚胺 (M5379)

 

GABA

化合物 辅因子 / 底物 抑制剂


L-谷氨酸 (G1626G1251)

│––––––––––––––→




L-谷氨酸脱羧酶


磷酸吡哆醛 (P9255)
L-谷氨酸 (G1626G1251)


氨基氧基乙酸 (C13408)
3-巯基丙酸 (M5801)
γ-乙炔GABA (A230)
GABA (A2129)

│––––––––––––––→




GABA-转氨酶


磷酸吡哆醛 (P9255)
α-酮戊二酸 (K1750)


氨基氧基乙酸 (C13408)
3-巯基丙酸 (M5801)
γ-乙烯GABA (V8261)
GABAculine (A3539)


琥珀酸半醛

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琥珀酸半醛脱氢酶
 

NADH (N8129)
琥珀酸半醛
琥珀酸 (S7501)      

 

 

附录
 

组织表达 功能 疾病
谷氨酰胺酶 (G5894) 肾、脑和其他组织 氨和谷氨酸的生成 未知
天冬氨酸转氨酶 (G2751) 肝、脑和其他组织 苹果酸 - 天冬氨酸穿梭 未知
L-谷氨酸脱氢酶 (G2626) 脑、肝、肌肉和其他组织 氨固着和生成 橄榄体脑桥小脑萎缩
谷氨酰胺合成酶 (G1270) 脑、肝和其他组织 氨固着 未知
L-谷氨酸脱羧酶 脑、胰腺和肠 GABA合成 癫痫、精神分裂症
GABA-转氨酶 脑、肝和其他组织 GABA代谢 癫痫
琥珀酸半醛脱氢酶 脑、肝和其他组织 GABA代谢(GABA分流) 未知

缩略语

c:细胞质
c-ves:细胞质中的囊泡
m:线粒体

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参考文献