P2受体:P2X离子通道家族

胞外核苷酸表面受体曾被称为P2嘌呤受体,现称为P2受体。这种命名微妙变化说明,除含有嘌呤部分的核苷酸配体以外,其他核苷酸配体也能激活这些表面受体。目前P2受体的命名系统还基于它们的分子结构和信号转导机制,因而分成了离子型P2受体家族(P2X配体门控离子通道,LGIC)和代谢型P2受体家族(P2Y G蛋白偶联受体,GPCR)。

形成P2X受体的七个亚基具有共同的拓扑结构:i)胞内N-端和C-端,具有蛋白激酶的共有结合基序;ii)两个跨膜区域(TM1和TM2),使离子孔成行排列;iii)大胞外环,可折叠成β-折叠,具有10个形成一系列二硫键的保守半胱氨酸残基;iv)靠近前庭孔的疏水性H5区,可调节胞外阳离子(如镁、钙、锌、铜和氢离子)的受体/通道;以及v)ATP结合位点,包括紧邻TM1和TM2的胞外环中的氨基酸残基。P2X1-7受体亚基在肽水平上具有30-50%的序列一致性。P2X1-7装配受体的亚基个数有三个,排列为拉伸的三聚体。

三个相同P2X亚基的三联体形成同源组装体,产生P2X1-7受体。另外,一些P2X受体以异源三聚组装体形式存在(例如SCG神经元中的P2X1/2、感觉神经节中的P2X2/3、CNS神经元中的P2X2/6和P2X4/6、一些血管中的P2X1/5)。这种一扩展P2X家族同源和异源组装体成员在药理学和操作上有许多差异。例如,P2X受体亚型间的核苷酸激动剂效力顺序显著不同。对于阻断剂,一些P2X亚型(P2X4和P2X4/6)对其他P2X受体亚型的有效拮抗剂相对不敏感。一些P2X受体——特别是P2X2和P2X2/3——的激动和拮抗作用受胞外H+离子影响。P2X受体亚型间激活、失活和去活化动力学显著不同。一些P2X受体亚型钙渗透性高,约占所载离子电流6-10%。P2X7受体从离子通道转变为孔,在某些情况下会导致细胞死亡。其他P2X受体(P2X2、P2X2/3、P2X4和P2X2/6)内在离子通道的离子渗透性可发生可逆和时间依赖性变化,但这种现象并不如P2X7明显。

目前人、大鼠,尤其是小鼠基因组中P2X1-7基因的基因座已经确定。黑猩猩、狗、豚鼠、青蛙和斑马鱼的cDNA文库以及曼氏血吸虫等无脊椎动物中也鉴定出一些P2X受体。值得注意的是,斑马鱼基因组包含9个P2X基因,其中两个是P2X3和P2X4受体旁系同源物。所有P2X基因都显示了复杂组织,编码序列被多达14个内含子中断。部分情况下,P2X基因转录会出现错误,产生显性阴性、调节性或无功能的剪接变异。P2X1、P2X2、P2X3和P2X7受体基因缺失已使用小鼠实现。虽然这些缺失均不会致死,但P2X1缺失雄性纯合子雄性会不育。P2X2或P2X3基因中断会导反射减退,而P2X7基因敲除对神经性疼痛有显著影响。

 

下表包含公认的调节际和其他信息。有关其他产品的列表,请参阅下面的“类似产品” 部分。

 

 

目前名称 P2X1 P2X2 P2X3 P2X4
别名 P2X (SM)a P2X (N)b    
结构信息d 399 aa(人类) 471 aa(人类) 397aa(人类) 388 aa(人类)
选择性激动剂f 2-MeSATP (A023)
α,β-MeATP (M6517)
L-β,γ-MeATP
HT-AMP (A9561)
PAPET-ATP
Ap5A (D8013)
CTP (C1506)
2-MeSATP (A023)
ATPγS (A1388)
Ap4A (D1262)
2-MeSATP (A023)
α,β-MeATP (M6517)
D-β,γ-MeATP (M7510)
HT-AMP (A9561)
PAPET-ATP
Ap5A (D8013)
UTP (U1006)
2-MeSATP (A023)
ATPγS (A1388)
CTP (C1506)
选择性拮抗剂g isoPPADS
Ip5I
MRS 2159 (M7684)
NF023 (N8652)
NF279
NF449
酚红(P4758)
PPNDS
苏拉明(S2671)
TNP-ATP (T4193)
NF279
PPADS (P178)
RB-2
苏拉明(S2671)
TNP-ATP (T4193)
A317491 (A2979)
isoPPADS
Ip5I
NF023 (N8652)
酚红(P4758)
苏拉明(S2671)
TNP-ATP (T4193)
BBG (B0770)
酚酞 (P9750)
TNP-ATP (T4193)
信号转导机制i 阳离子通道
(pCa2+/pNa+~4)
阳离子通道
(pCa2+/pNa+~2)
阳离子通道
(pCa2+/pNa+~4)
阳离子通道
(pCa2+/pNa+~4)
脱敏速率 超慢
首选放射性配体

[3H]-α,β-MeATP [35S]-ATPγS [3H]-A317491 [35S]-ATPγS
组织表达 血管、泌尿生殖系统SM、血小板、心脏、小脑神经元 DRG神经元、肠肌间神经元、交感神经节、CNS神经元、视网膜、耳蜗 DRG神经元、肠肌间神经元、交感神经节、心脏、耳蜗 CNS神经元、肠肌间神经元、交感神经节、平滑肌、上皮细胞、小胶质细胞
生理功能 去极化、钙通道 去极化、pH传感器、ROS传感器、神经递质释放、感觉转导 去极化、钙通道、神经递质释放、感觉转导 去极化、钙通道、神经递质释放、分泌
疾病相关性 不孕不育、出血性疾病 耳聋、反射减退 疼痛、反射减退 异常性疼痛、胆汁淤积/胆结石

 

 

目前公认的名称   P2X5 P2X6 P2X7
别名     P2Zc
结构信息d 444 aa(人类) 379aa(大鼠)e 399 aa(人类)
选择性激动剂f 2-MeSATP (A023)
α,β-MeATP (M6517)
BzATP (B6396)
GTP (G5884)
α,β-MeATP (M6517) 2-MeSATP (A023)
BzATP (B6396)
受体选择性拮抗剂g BBG (B0770)
PPADS (P178)
苏拉明(S2671)
TNP-ATP (T4193)
isoPPADS
TNP-ATP (T4193)
KN-62h (I2142)
KN-04h
HMAh (A9561)
BBGh (B5133)
白屈菜红碱(C2932)
Oxidized-ATP (A6779)
信号转导机制i 阳离子通道
(pCa2+/pNa+1.5)
阳离子通道 阳离子通道/造孔剂
脱敏速率 超慢 超慢
首选放射性配体
不详 [3H]-α,β-MeATP 不详
组织表达 感觉神经元、柱运动神经元、交感神经节、心脏、胸腺 CNS神经元、感觉神经元、交感神经节、上皮细胞 免疫细胞、肥大细胞(MC)、破骨细胞
生理功能 调节亚基 调节亚基 炎症、细胞死亡、MC脱颗粒
疾病相关性 不详 不详 骨质疏松症、炎症/疼痛

 

 

附注

a) P2X1类似于平滑肌 (SM) 细胞中的P2X受体。

b) P2X2类似于神经元 (N) 中的P2X受体。

c) P2X7是溶细胞P2Z受体。

d) 氨基酸残基 (aa) 中单个亚基的长度。功能性通道需要三个亚基,并且所有亚基可以在表达系统(非洲爪蟾卵母细胞、HEK293细胞、CHO细胞)中形成功能性同源三聚组装体。内源性P2X受体也可以以包含两个或三个不同亚基的异源三聚组装体存在。

e) P2X6亚基无法有效地形成同源多聚体受体,因为这些亚基大部分保留在ER中,但它们容易与其他亚基(例如P2X2/6和P2X4/6)形成异源多聚体离子通道。

f) 虽然每种亚型可以根据ATP和两种或更多种核苷酸激动剂的效力比进行区分,但P2X受体没有真正的选择性激动剂,全部由ATP激活。酸性条件下,激动剂对P2X2受体的效力增强,但P2X1,3,4,7受体效力减弱。

g) P2X亚型没有真正的选择性拮抗剂,被KN-62和六亚甲基阿米洛利 (HMA) 阻断的P2X7除外。虽然hP2X4可被BBG阻断,但人体P2X4受体对已知的P2受体拮抗剂相对不敏感,大鼠P2X4更是如此。在酸性条件下 (pH5.5),苏拉明对P2X2受体特别有效。

h) 人体P2X7受体的KN-62、KN-04和HMA比大鼠的更有效,BBG也是如此。

i) P2X1-7受体形成可渗透Na+、K+和Ca2+离子的内在阳离子通道。一些P2X受体的渗透性在长期活化期间会发生变化。P2X7从离子通道转变为可渗透大分子(400-900 Da)的孔。P2X受体亚型可根据脱敏率进行区分。

j)  [35S]ATPγS应在不含二价阳离子的情况下使用。

k) 巨噬细胞中P2X7受体的功能丧失多态性消除了ATP介导的结核分枝杆菌杀伤力。

 

缩写

A-317491:[3-苯氧基苄基-(1,2,3,4-四氢-萘-1-基)-氨基甲酰基]-苯-1,2,4-三羧酸
Ap4A:二腺苷四磷酸
Ap5A:二腺苷五磷酸
ATP:腺苷5'-三磷酸
ATPγS:腺苷5'-O-(3-硫代三磷酸)
BBG:亮蓝G
BzATP:3'-苯甲酰基苯甲酰基腺苷5'-三磷酸
CTP:胞苷5'-三磷酸
GTP:鸟苷5'-三磷酸鸟苷
HMA:六亚甲基阿米洛利
HT-AMP:2-己基硫代腺苷5'-一磷酸
Ip5I:二肌苷五磷酸
异PPADS:吡哆醛-5-磷酸-6-偶氮苯-2',5'-二磺酸
KN-62:1-[N,O-双(5-异喹啉磺酰基)-N-甲基-L-酪氨酰基]-4-苯基哌嗪
2-MeSATP:2-甲基硫代腺苷5'-三磷酸
α,β-meATP:α,β-亚甲基-腺苷-5'-三磷酸
D-β,γ-MeATP加入:D-β,γ-亚甲基-腺苷-5'-三磷酸
L-β,γ-MeATP:L-β,γ-亚甲基-腺苷-5'-三磷酸
MRS 2159:吡哆醛-5-磷酸-6-偶氮苯基-4'-羧酸酯
MRS 2500:(N)-甲烷-N6-甲基-2-碘代-2'-脱氧腺苷-3',5'-二磷酸
NF023:8,8'-(羰基双(亚氨基-3,1-亚苯基羰基亚氨基)双(1,3,5-萘三磺酸)
NF279:8,8'-(羰基双(亚氨基-4,1-亚苯基羰基亚氨基-4,1-亚苯基羰基亚氨基)双(1,3,5-萘三磺酸)
NF449:8,8'-(羰基双(亚氨基-5,1,3-三羟基苯基双(羰基亚氨基))四-苯-1,3-二磺酸)
PAPET-ATP:2-[2-(对氨基苯基)乙硫基]腺苷5'-三磷酸
酚红:苯酚磺酞
酚酞:3,3-双[4-羟基苯酚]-1(3H)-异呋喃
PPADS:吡哆醛-5-磷酸-6-偶氮苯-2',4'-二磺酸
PPNDS:吡哆醛-5-磷酸-6-(2'-萘基偶氮基-6-硝基-4',8'-二磺酸)
RB-2:活性蓝2
TNP-ATP:2',3'-O-(2,4,6-三硝基苯基)三磷酸腺苷
UTP:尿苷5'-三磷酸

 

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参考文献