P2受体:P2Y G蛋白家族

胞外核苷酸的表面受体旧称为P2嘌呤受体,如今改称为P2受体。命名的这种微妙变化反映除了含有嘌呤部分以外,核苷酸配体还具有更多可变的性质能够激活这些表面受体。目前P2受体的命名系统也基于它们的分子结构和信号转导机制,据此也定义了一族代谢型P2受体(P2Y G蛋白偶联受体,GPCR)和另一族离子型P2受体(P2X配体门控离子通道,LGICs)。

8个已被确认的代谢型P2Y家族成员(P2Y1,2,4,6,11,12,13,14)的蛋白结构已表征为:i)细胞外N-末端和细胞内C-末端,前者可被糖基化,后者具有蛋白激酶的共有结合基序;ii)形成配体对接口袋的七个α-螺旋跨膜区(TM1-7);iii)关键跨膜区之间的高度序列同源性,特别是TM3,TM6和TM7之间;以及iv)P2Y亚型中细胞内环和C-末端的结构多样性(影响与Gq/11,Gs 和Gi蛋白的偶联程度)。每个P2Y受体可结合至一个异源三聚体G蛋白,通常是Gq/11,但P2Y11可以偶联Gq/11 和Gs ,而P2Y12,13,14 可优先偶联Gi。P2Y受体还能与腺苷(A1)受体形成异源三聚体组装体,并且P2Y蛋白可能能够形成同型二聚体组装体。P2Y受体被导向至能够表达多种亚型的离散细胞区域。大多数细胞类型能够表达多于一种的P2Y受体亚型。

在肽水平,P2Y受体显示出低水平的序列同源性,特别是在TM1至TM7区域中相似度只有19-55%。因此,P2Y家族成员在药理学和操作性方面显示出显著差异。一些P2Y受体主要由核苷二磷酸(P2Y1,6,12,13)激活,而其他P2Y受体主要由核苷三磷酸(P2Y2,4,11)激活。一些P2Y受体被嘌呤和嘧啶核苷酸(P2Y2,4,6,11)激活,其他P2Y受体仅被嘌呤核苷酸激活(P2Y1,12,13),并且只有P2Y14能被核糖核苷酸激活。激活后,重组P2Y受体激活磷脂酶C并释放细胞内钙或影响腺苷酸环化酶并改变cAMP水平。然而,内源性P2Y受体在细胞内信号传导中显示出更广泛的多样性,并且可以激活磷脂酶A2,C和D、MEP / MAP激酶、PI-3激酶、Rho依赖性激酶和酪氨酸激酶。而且,内源性P2Y受体可以与腺苷酸环化酶正或负偶联。

人类基因组中的8个P2Y受体属于视紫红质样GPCR超家族(含有超过800个成员)的δ-组。对一级序列数据的分析表明,另外存在于δ-组中的34个GPCR在结构上与8个功能上被证实的P2Y受体相关。遗憾的是,这些P2Y样序列中的一些被错误地识别为核苷酸受体。例如,现在已知P2Y7是白三烯B4的受体; P2Y9是溶血磷脂酸的受体; P2Y15是柠檬酸循环中间体、α-酮戊二酸和琥珀酸的受体。没有足够的证据表明人P2Y5,10序列是核苷酸受体,因此它们应被视为孤儿受体。在小鼠中,已经对P2Y1、P2Y2、P2Y4、P2Y12和P2Y13实现了基因敲除,但没有一种是致命的。其中P2Y1或P2Y12基因的敲除会导致出血性疾病;P2Y2或P2Y4基因的破坏会改变上皮细胞中的溶质转运和分泌。

 

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现用名a P2Y1 P2Y2 P2Y4 P2Y6
别名 P2Y P2U 嘌呤受体 嘌呤受体
结构信息 372 aa(人) 376 aa(人) 365 aa(人) 328 aa(人)
选择性的激动剂g   ADPβS (A8016)
2-MeSADP (M152)
2-MeSATP (A023)
MRS 2365
PAPET-ATP
UTP (U1006)
UTPγS
ATPγS (A1388)
INS 37217
INS 365
UTP (U1006)
INS 37217
INS 365
UDP (U4125)
UDPβS
Up3U
5-BrUDP
IDP (I4375)
选择性拮抗剂 A3P5PS (A1651)
BzATP (B6396)
PPADS (P178)
MRS 2179 (M3808)
MRS 2279
MRS 2500
RB-2
苏拉明 (S2671)
苏拉明 (S2671) PPADS (弱)(P178)
ATP (人) (A2383)
RB-2(大鼠)
BzATP(大鼠)(B6396)
MRS 2578 (M0319)
RB-2
PPADS (P178)
苏拉明 (S2671)
信号转导机制 Gq/11 (IP3/DAG升高) 可能是Gi Gq/11 (IP3/DAG升高) 可能是Gi Gq/11 (IP3/DAG升高) Gq/11 (IP3/DAG升高)
放射性配体选择 [3H]-MRS 2279 不详 不详 不详
组织表达 血小板,内皮细胞,平滑肌,CNS神经元,星形胶质细胞,DRG神经元,成骨细胞,β-胰岛细胞 上皮,内皮,平滑肌,垂体,星形胶质细胞,肝细胞 上皮,平滑肌,中枢神经系统神经元,星形胶质细胞,视网膜,耳蜗,胎盘 上皮,平滑肌,心脏,胆囊,视网膜,耳蜗,胎盘,脾脏,单核细胞
生理功能 钙释放,血小板形状改变,SM松弛,递质释放 钙释放,Cl-分泌,SM增生,纤毛搏动,激素释放 Ca释放,Cl-分泌,GIRK抑制,内淋巴K+梯度 Ca释放,Cl-分泌,GIRK抑制,IL-8分泌
疾病相关性 出血性疾病,低血压,中风,癫痫,骨质疏松症,II型糖尿病 囊性纤维化,慢性支气管炎,干眼症,SM增生,反应性胶质增生 腹泻,胃肠道吸收不良,脑水稳态,SM抗增殖,听力缺陷 炎症性肠病,炎症,动脉粥样硬化,胆汁淤积/胆结石,听力缺陷


   
 
现用名a P2Y11b P2Y12c P2Y13 P2Y14 P2YAp4Ad
别名 PY P2YT or P2Te, SP1999 GPR 86 GPR 105, KIAA0001,
VTR 15-20f
P2D
结构信息 371 aa(人) 342 aa(人) 333 aa(人) 338 aa(人) 不详
选择性激动剂g AR-C67085MX
dATP (D6500)
ADPβS (A8016)
BzATP (B6396)
α,β-MeATP (M6517)
2-MeSADP (M152)
ADP (A5285)
ADPβS (A8016)
Ap3A (D1387)
IDP (I4375)
2-MeSADP (M152)
ADP (A5285)
ADPβS (A8016)
Ap3A (D1387)
IDP (I4375)
UDP-葡萄糖 (U4625)
UDP-半乳糖 (U4500)
UDP-N-胰腺葡糖苷
(U4375)
Ap4A (D1262)
选择性拮抗剂 Suramin (S2671)
RB-2
AMPαS (A1640)
AR-C67085MX
AR-C69931MX
C1330-7
2-MeSAMP (M1434)
BzATP (B6396)
RB-2
苏拉明 (S2671)
氯吡格雷h(C0614)
AR-C67085MX
AR-C69931MX
Ap4A (D1262)
2-MeSAMP (M1434)
PPADS (P178)
RB-2
苏拉明 (S2671)
MRS2211
不详 Ip5I
信号转导机制 Gq/11(IP3/DAG升高)
Gs (cAMP)升高
Gi (cAMP 调节) Gi (cAMP 调节) Gi (cAMP 调节) Gq/11(IP3/DAG升高)
放射性配体选择 不详 β-[32P]-2-MeSADP β-[32P]-2-MeSADP 不详 [3H]-Ap4A
组织表达 上皮,内皮,平滑肌,粒细胞,树突细胞,脾脏,肾脏 血小板,嗜铬细胞,胶质细胞,小胶质细胞 胶质,脾,淋巴结,骨髓,树突状细胞 胎盘,脂肪组织,胃和肠,胶质细胞,星形胶质细胞,中性粒细胞。 淋巴细胞,造血干细胞,树突状细胞 不详
生理功能 Ca释放,Cl-分泌,cAMP升高,肾素分泌,IL-12分泌 cAMP调节,Ca通道抑制,止血 cAMP调节,造血,免疫反应 调节,神经免疫反应,化学趋化,免疫反应 不详
疾病相关性 SM增生,中性粒细胞减少,白血病,炎症,糖尿病性肾病 血栓栓塞,糖尿病血栓栓塞,心血管疾病 不详 反应性星形胶质细胞,炎症,肿瘤识别 不详

 

脚注

a)P2Y1-n 系列包含15个公认的G蛋白偶联受体,但只有8个被接受为核苷酸受体:P2Y3可能是P2Y6的直接同源物;P2Y5,10尚未被证实是功能性P2受体;P2Y7是LTB4白三烯受体;P2Y9是溶血磷脂酸的受体;P2Y15是柠檬酸循环中间体、α-酮戊二酸和琥珀酸的受体;另一种受体(火鸡p2y)可能与P2Y4有关;从非洲爪蟾(Xenopus laevis)克隆的P2Y8(532aa)主要发生在神经发生期间的早期发育中,并能被ATP、UTP和CTP激活,并被苏拉明弱拮抗。

b)在人类中,P2Y11作为嵌合受体的几种同种型存在,所述嵌合受体是由染色体19p31上的SSF1和P2Y11基因之间的基因间剪接产生的。

c)P2Y12(先前命名的P2YAC受体)能与腺苷酸环化酶负向偶联。

d)在P2D受体被克隆出之前,其命名为P2YAp4A

e)P2YT受体最适合三受体模型,其包含P2Y12(与腺苷酸环化酶负偶联),P2Y1(活化磷脂酶C)和P2X1(偶联于可渗透Na+ 和Ca2+ 离子的离子通道)。

f)VTR15-20是大鼠P2Y14的截短形式,包含80%P2Y14的ORF。

g)ATP仅在P2Y2,8,11处是完全激动剂,在人P2Y1处是部分激动剂或拮抗剂。P2Y1,6,12,13优先被核苷二磷酸ADP活化。

h)氯吡格雷是一种前体药物,其通过细胞色素P450转化为其活性形式。

 

 

缩写

A3P5PS:腺苷3'-磷酸5'-磷酸硫酸盐

ADPβS:腺苷5'-O-(2-硫代二磷酸)

AMPαS:腺苷5'-O-(硫代磷酸盐)

Ap3A:三磷酸腺苷

AR-C67085MX:2-丙硫基-D-β,γ-二氯亚甲基-ATP

AR-C69931MX:N6- [2-(甲硫基)-乙基] -2-(3,3,3-三氟丙基)硫代-5'-腺苷酸

dATP:脱氧腺苷5'-三磷酸

C1330-7:N1-(6-乙氧基-1,3-苯并噻唑-2-基-2-(7-乙氧基-4-羟基-2,2-二氧代-2H-2-6苯并[4,5] [1,3]噻唑[2,3-c] [1,2,4]噻二嗪-3-基)-2-氧代-1-乙磺

IDP:肌苷5'-二磷酸

INS37217:P(1)-(尿苷5')- P(4)-(2'-脱氧胞苷5')四磷酸盐,四钠盐

INS365:二磷酸二脲

2-MeSADP:2-甲硫基腺嘌呤-5'-二磷酸

2-MeSAMP:2-甲硫基腺嘌呤-5'-一磷酸

MRS 2179:2'-脱氧-N6-甲基腺苷-3',5'-二磷酸

MRS 2279:(N)-甲烷 - N6-甲基-2-氯-2'-脱氧腺苷-3',5'-二磷酸

MRS2365:(N)-甲烷基-2-甲硫基腺嘌呤-5'-二磷酸

MRS2578:1,4-二-(苯基硫脲基)丁烷

MRS2500:(N)-甲烷- N6-甲基-2-碘-2'-脱氧腺苷-3',5'-二磷酸

PPADS:吡哆醛-5-磷酸-6-偶氮苯-2',4'-二磺酸

RB-2:活性蓝2

UDP:尿苷5'β-二磷酸盐

UDPβS:尿苷5'-O-(2-硫代二磷酸)

Up3U:二尿苷三磷酸

UTP:尿苷5'-三磷酸盐

UTPγS:尿苷5'-O-(3-硫代三磷酸)

 

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参考文献