血清素受体

血清素(5-羟色胺,5-HT)广泛分布在哺乳动物体内,在胃肠道的肠嗜铬细胞以及5-羟色胺能神经元中由L-色氨酸合成。这种单胺是CNS的主要神经递质,但是当它被外周交感神经元大量摄取并与去甲肾上腺素共同储存时,目前尚无外周5-羟色胺能神经元单独存在的清晰证据。

在外周,血清素主要来源于血小板,血小板通过主动转运机制摄取血清素胺并以血清素:ATP复合物形式储存。血小板在血管损伤部位聚集时释放血清素,促进止血。肠嗜铬细胞在暴露于放射线或癌症化学治疗剂(如顺铂)后也会释放血清素。随后,肠壁和/或最后区内迷走神经传入的5-HT3受体激活,加重恶心和呕吐。因此,在这两种情况下,单胺可刺激宿主生物产生防御反应。

根据IUPHAR 5-羟色胺受体分类和命名小组委员会制定的标准对血清素受体进行分类和命名。基于结构、转导和作用特点可识别十三种不同的人类血清素受体亚型。在啮齿动物中鉴定了第十四个推定的亚型(5-ht5B),但人体内没有,因为其编码序列被终止密码子中断。这些受体亚型按结构分为七类(5-HT1至5-HT7)。然而,在少数情况下,因尚未证实明确的生理作用而用小写命名(如5-ht1E、5-ht1F),从而将这些基因产物与作用功能已经得到证实的受体区分开来。

进一步的结构和作用多样性源于等位基因多态性和可变剪接。例如,已知7种5-HT4受体同种型和4种人类5-HT7受体同种型是通过受体mRNA的可变剪接产生的。另外,通过编辑受体前mRNA产生了多达7种的5-HT2C受体同种型,这些同种型在第二胞内环的氨基酸组成上有所不同。所有这些同种型的组织分布均不相同,说明具有组织特异性功能。虽然确切的作用尚不清楚,但这些差异可决定受体脱敏/内化、胞内运输的速率和与G蛋白偶联的特异性和/或效率。最终的受体多样性形式可以受体同源和异源二聚化表示。对于5-HT1B和5-HT1D受体,这一点已经在重组系统中得到证实,尽管其在天然环境中的相关性尚未得到证实。

在过去的50年里,直接或间接靶向5-羟色胺受体的药物已经成为一类重要的治疗药物,为广泛的临床病症提供治疗手段。这些药物主要是选择性血清素再摄取抑制剂 (SSRIs),广泛用于治疗抑郁症和各种焦虑症。这些药物选择性地阻断血清素转运蛋白,因而被认为是通过调节5-HT1A受体起作用的,这一概念因焦虑症治疗中证实的5-HT1A受体激动剂(例如丁螺环酮)功效而得到强化。5-HT3受体的选择性拮抗剂可预防化学疗法和放射诱导的呕吐,从而改变癌症疗法。同样,5-HT1B受体选择性激动剂(例如舒马曲坦、佐米曲坦和阿维曲坦)已经在偏头痛的急性治疗中建立了新标准。新兴治疗靶向的其他5-HT受体亚型包括:5-HT2A受体,寻求其拮抗剂用于治疗精神分裂症;5-HT2B受体,其拮抗作用在肠易激综合征 (IBS) 和偏头痛预防方面很有前景。5-HT2C受体,预测其选择性激动剂可增加饱腹感和减少肥胖;5-HT4受体,寻求其拮抗剂或低效激动剂作为IBS的潜在疗法;最后,推定的5-ht6受体,其选择性阻断作用有潜力治疗认知功能障碍。

 

下表包含公认的调节剂和其他信息。有关其他产品列表,请参阅下面的  “类似产品”部分。

 

血清素5-HT1受体

 

当前公认名 5-HT1A 5-HT1Ba 5-HT1Da 5-ht1eb 5-ht1fb
别称 5-HT1Db 5-HT1Da 5-HT1Ea 5-HT1Eb
5-HT6
结构信息 421 aa(人) 390 aa(人) 377 aa(人) 365 aa(人) 366 aa(人)
 
亚型选择性激动剂
R(+)-8-OH-DPAT (H140)
U-92016A
R(+)-UH-301 (U109)
舒马曲坦(S1198)
佐米曲普坦(SML0248)
L-694,247
CGS-12066 (C106)
舒马曲坦(S1198)
佐米曲普坦(SML0248)
L-694,247
BRL 54443 (B173) LY-334370 (SML0010)
LY-344864
BRL 54443 (B173)
亚型选择性拮抗剂 S(–)-Pindolol吲哚洛尔
螺哌隆(S7395)
GR 55562c (G0419)
SB-216641 (S8942)
GR 127935 (G5793)
SB-224289 (S201)
GR 127935 (G5793)
BRL 15572
不详 Not Known
信号转导机制 Gi/o (cAMP调节) Gi/o (cAMP调节) Gi/o (cAMP调节) Gi/o (cAMP调节) Gi/o (cAMP调节)
首选放射性配体 [3H]-WAY 100635
[3H]-8-OH-DPAT

[3H]-舒马曲坦
[3H]-GR 125743
[3H]-舒马曲坦
[3H]-GR 125743
[3H]-5-HT [3H]-LY-334370
[125I]-I-LSD
组织表达 海马,杏仁核,中缝核,肌间神经丛 纹状体,海马中缝核,交感神经元;血管平滑肌 纹状体,海马背中缝,三叉神经节;血管平滑肌 顶叶皮质;尾壳核;嗅结节;杏仁核,神经胶质细胞 皮质;丘脑;海马;子宫;肠系膜
生理功能 中缝和海马体细胞树突状自交感受器;肌间神经丛中的体细胞树突状异质受体 突触前自体感受器在海马和交感神经元;平滑肌收缩 中缝和海马体细胞树突状自交感受器;交感神经突触前自身受体 不详 三叉神经抑制
疾病关联性 焦虑症 退行性疾病前兆;偏头痛 潜伏性偏头痛 不详 潜伏性偏头痛

 

附注

a) 现在人类受体在血清素受体命名中占据首要地位- Trends Pharmacol. Sci., 17, 103-105 (1996)。现在的术语5-HT1B和5-HT1D分别指前称5-HT1Db和5-HT1Da的人类受体。非人类直向同源物包含在这些类别中。

b) 小写仅表示对基因产物进行了鉴定。

c) 啮齿动物的直向同源物具有不同的药理学作用:选择性激动剂-CP-93,129,选择性拮抗剂-氰基吲哚洛尔;放射性配体- [125I]-碘氰基吲哚洛尔。

 

缩略语

BRL 15572:3-[4-(3-氯苯基)哌嗪-1-基]-1,1-二苯基-2-丙醇

BRL 54443:3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚-5-醇

CGS12066:7-三氟甲基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)吡咯并[1,2-a]喹喔啉

8-OH-DPAT:8-羟基-2-(二正丙基氨基)四氢化萘

GR 55562:3-[3-二甲基氨基)丙基]-4-羟基-N-[4-吡啶基]苯基]苯甲酰胺

GR 125743:N-[4-甲氧基-3-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-3-甲基-4-(4-吡啶基)苯甲酰胺

GR 127935:N-[甲氧基-3-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-2'-甲基-4'(5-甲基-1,2,4-恶二唑-3-基)[1,1-联苯基]-4-甲酰胺

L-694247:2-[5-[3-(4-甲磺酰基氨基)苄基-1,2,4-恶二唑-5-基]-1H-吲哚-3-基]乙胺

LSD:麦角酰二乙胺

LY-334370:4-氟-N-[3-(1-甲基-4-哌啶基)-1H-吲哚-5-基]-苯甲酰胺

LY-344864:(R)-N-[3-二甲基氨基-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-6-基]-4-氟苯甲酰胺

NAN-190:1-(2-甲氧基苯基)-4-(4-[2-苯二甲酰亚氨基]丁基)-哌嗪

SB-216641:N-[3-(2-二甲基氨基)乙氧基-4-甲氧基苯基]-2'-甲基-4'-(5-甲基-1,2,4-恶二唑-3-基)-(1,1'-联苯基)-4-甲酰胺

SB-224289:2,3,6,7-四氢-1'-甲基-5-[2'-甲基-4'(5-甲基-1,2,4-恶二唑-3-基)联苯基-4-羰基]呋喃并[2,3f]吲哚-3-螺-4'-哌啶盐酸盐

U-92016A:(+)-R-2-氰基-N,N-二丙基-8-氨基-6,7,8,9-四氢-3H-苯并[e]吲哚

UH-301:5-氟-8-羟基-2-二丙基氨基-1,2,3,4-四氢化萘

WAY 100635:N-(2-(4-(2-甲氧基苯基)-1-哌嗪基)乙基)-N-(2-吡啶基)-环己烷甲酰胺三氯化物

 

血清素5-HT2受体

 

Currently Accepted Name 5-HT2A 5-HT2B 5-HT2C
Alternate Name D, 5-HT2 5-HT2F 5-HT1C
Structural Information 471 aa (human) 479, 481 aa (human) 458 aa (human)a
Subtype Selective Agonists α-Me-5-HT (M110)
DOI (D101)
DOB
α-Me-5-HT (M110)
BW 723C86 (B175)
α-Me-5-HT (M110)
m-CPP (125180)
YM348
Tegaserod (partial)
Subtype Selective Antagonists Ketanserin (S006)
AMI-193
MDL 100,907
R102444
SB-204741 (S0693)
SB-200646
SB-206553 (S180)
RS-127445 (R2533)
EGIS-7625
LY 272015
RS-102221 (R1658)
SB-200646
SB-206553 (S180)
SB-242084 (S8061)
Signal Transduction Mechanism Gq/11 (increase IP3/DAG) Gq/11 (increase IP3/DAG) Gq/11 (increase IP3/DAG)
Radioligands of Choice [3H]-Ketanserin [3H]-5-HT [3H]-Mesulergine
Tissue Expression Cortex, hippocampus striatum, vascular and non- vascular smooth muscle
blood platelets
Vascular and G-I smooth muscle, stomach fundus, uterus, vascular endothelium Choroid plexus, striatum, hippocampus, hypothalamus
Physiological Function Possibly neuro-inhibition, platelet activation, smooth muscle contraction Smooth muscle contraction
NO-dependent vasorelaxation
CSF volume regulation
Disease Relevance Implicated in schizophrenia Potentially migraine, anxiety
irritable bowel syndrome
Potentially migraine and obesity

 

附注

a) mRNA编辑可产生多达七种功能性同种型。

 

缩略语

AMI-193:8-[3-(4-氟苯氧基)丙基]-1-苯基-1,3,8-三氮杂螺[4,5]癸烷-4-酮
BW723C86:1-[5(2-噻吩基甲氧基)-1H-3-吲哚基]丙-2-胺盐酸盐
m-CPP:1-(间氯苯基)哌嗪
DOB2,5-二甲氧基-4-溴安非他明
DOI:1-(2,5-二甲氧基-4-碘苯基)-2-氨基丙烷
EGIS-7625:(1-苄基-4-[(2-硝基-4-甲基-5-氨基)-苯基]-哌嗪)
LY272015:6-甲基-1,2,3,4-四氢-1-[3,4-二甲氧基苯基)甲基-9H-吡啶并[3,4b]吲哚]盐酸盐
MDL 100,907:(±)-2,3-二甲氧基苯基-1-[2-(4-哌啶)-甲醇]
R 102444:(2R,4R)-4-月桂酰氧基-2-[2-[2-[2-(3-甲氧基)苯基]乙基]苯氧基]乙基-1-甲基吡咯烷盐酸盐
RS 102221:8-[5-(5-氨基2,4-二甲氧基苯基)-5-氧代戊基]-1,3,8-三氮杂螺[4,5]癸烷-2,4-二酮
RS 127445:2-氨基-4-(4-氟萘基-1-基)-6-异丙基嘧啶
SB-200646:N-(1-甲基-5-吲哚基)-N-(3-吡啶基)脲盐酸盐
SB-204741:N-(1-甲基-5-吲哚基)-N-(3-甲基-5-异噻唑基)脲
SB-242084:6-氯-5-甲基-1-[2-(2-甲基吡啶基-3-氧基)-吡啶-5-基氨甲酰基]二氢吲哚
SB-206553:N-3-吡啶基-3,5-二氢-5-甲基-苯并(1,2-b:4,5-b’)二吡咯-1(2H)甲酰胺
替加色罗:2-[(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)亚甲基]-N-戊基肼甲脒
YM348:S-2-(7-乙基-1H-呋喃并[2,3- g]吲唑-1-基)-1-甲基乙胺

其他血清素受体类型

 

目前公认的名称 5-HT3 5-HT4 5-ht5a,b 5-ht6b 5-HT(h) (S177)
别名 M 5-HT5a
5-HT5b
5-HT1样
5-HTY
结构信息 478 aa(人)c 387 aa (人 [a] )d
388 aa(人  [b] )
378 aa(人[e] )
357 aa (人)e 440 aa (人) 445 aa(人[a] )d
432 aa(人[b] )
479 aa(人[d] )
亚型选择性激动剂 SR 57227A (S1688) 2-甲基-5-HT 1–(间氯苯基-双胍) 5-HTQ (H133)

BIMU8 (B4063)
RS 67506
ML 10302 (M7319)
SC-53116 (PZ0146)
LSD (L7007) LSD (L7007)
5-CT (C117)
5-CT (C117)
亚型选择性拮抗剂 格拉司琼 (G3796) 昂丹司琼 (O3639) 托烷司琼 (T104) GR 113808 (G5918)
SB-204070 (S3313)
RS 100235
不详 Ro 04-6790 (R140)
Ro 63-0563
SB-258719
SB-269970 (S7389)
Clozapine (C6305)
信号转导机制 配体门控阳离子通道 Gs (cAMP增加) 不详 Gs (cAMP增加) Gs (cAMP增加)
选择放射性配体 [3H]-(S)-扎考必利 [3H]-BRL 43694 [3H]-GR 113808
[125I]-SB-207710
[3H]-5-CT
[125I]-LSD
[3H]-5-CT
[125I]-LSD
[3H]-5-CT
组织表达 纹状体、海马、黑质、自主神经末梢、感觉神经元 纹状体、脑干、黑质、心肌、副交感神经末梢、平滑肌 海马、皮质、小脑、缰核、脊髓 尾状核、壳核、伏隔核、海马、颈上神经节 海马、下丘脑、中缝核、G-I和血管平滑肌、交感神经节
生理功能 交感神经和副交感神经兴奋 平滑肌松弛、心脏收缩、胆碱能神经兴奋 不详 潜在调节中枢胆碱能神经元 平滑肌松弛,CNS神经调节
疾病相关性 化学和放射诱发的呕吐、IBS IBS、潜在认知、潜在的心力衰竭 不详 对精神病的潜在作用 生理期变化



附注

a) 在啮齿动物中鉴定了编码推定的5-ht5受体的两个基因,称为5-ht5A和5-ht5B。没有发现5-ht5B的人类直向同源物。

b) 小写仅表示对基因产物进行了鉴定。

c) 小鼠体内存在α-亚基的剪接变体。

d) 剪接变体表示为[a]、[b]等。

e) 推定的啮齿动物大鼠的5-ht5B受体:371 370 aa。

 

缩写

BIMU 8:(内-N-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-2,3-二氢-3-异丙基-2-氧代-1H-苯并咪唑-1-甲酰胺盐酸盐
5-CT:5-羧基酰氨基色胺
GR 113808:[1-2[(甲磺酰基)氨基]乙基]-4-哌啶基]甲基-1-甲基-1H-吲哚-3-羧酸酯
5-HTQ:N,N,N-三甲基血清素碘化物
LSD麦角酰二乙胺
ML 10302:2-(1-哌啶基)乙基-4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酸酯
Ro 04-6790:4-氨基-N-(2,6-双甲氨基-嘧啶-4-基)-苯磺酰胺
Ro 63-0563:4-氨基-N-(2,6-双甲氨基-吡啶-4-基)-苯磺酰胺
RS 67506:1-(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯基)-3-(1-正丁基-4-哌啶基)-1-丙酮
RS 100235:1-(8-氨基-7-氯-1,4-苯并二恶烷-5-基)-5-((3-(3,4-二甲氧基苯基)丙-1-基)哌啶-4-基)丙-1-酮
SB-204070:1-丁基-4-哌啶基甲基-8-氨基-7-氯-1,4-苯并二恶烷-5-羧酸酯
SB-207710:1-丁基-4-哌啶基甲基-8-氨基-7-碘代-1,4-苯并二恶烷-5-羧酸酯
SB-258719:(R)-3,N-二甲基-N-[1-甲基-3-(4-甲基哌啶-1-基)丙基]苯磺酰胺
SB-269970:(R)-1-[3-羟基苯基)磺酰基]-2-[2-(4-甲基-1-哌啶基)乙基]吡咯烷
SC 53116:(1S-顺式)-4-氨基-5-氯-N-[(六氢-1H-吡咯嗪-1-)甲基]-2-甲氧基苯甲酰胺
SR 57227A:4-氨基-(6-氯-2-吡啶基)-1-哌啶盐酸盐。
h:
r:大鼠
 

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