血清素合成及代谢

血清素(5-羟色胺)主要存在于三种主要细胞类型中:i)中杻神经系统(CNS)和肠肌间神经丛中的血清素能神经元,ii)胃肠道粘膜中的肠嗜铬细胞,和iii)血小板。血清素能神经元和肠嗜铬细胞可以从其前体氨基酸L-色氨酸合成血清素,而血小板则依赖于摄取血清素用于储存。同样,血清素能神经元也具有通过血清素转运蛋白摄取胺的能力。血清素还在松果腺中合成,作为随后的松果体激素褪黑素(N-乙酰基-5-甲氧基色胺)酶促形成的前体。

血清素合成的生物化学途径最初涉及L-色氨酸羟化酶(TPH)将L-色氨酸转化为5-羟色氨酸,其已在细胞溶质和颗粒脑细胞部分中发现。该酶为血清素合成提供了限速步骤,其方式与相关酶L-酪氨酸羟化酶将L-酪氨酸转化为L-二羟基苯丙氨酸(L-DOPA)的能力控制肾上腺素能和多巴胺能神经元中的去甲肾上腺素和多巴胺合成的方式相同。  某些TPH抑制剂(例如α-丙基多巴乙酰胺)对酪氨酸羟化酶也具有活性,而其它如对氯苯丙氨酸对TPH则更具选择性。尽管对氯苯丙胺和芬氟拉明(氟苯丙胺)也可以抑制TPH,但它们对血清素能神经元功能的各种其他调节过程具有重要作用(包括神经毒性作用)。两种称为TPH1和TPH2的酶同种型分别与外周组织和大脑分别选择性地相关,表明将来可能会发现具有针对个体同种型特异性的药物抑制剂。

合成血清素(以及去甲肾上腺素或多巴胺)的后续代谢步骤,涉及通过胞质酶L-芳族氨基酸脱羧酶的作用使5-羟色氨酸(和L-DOPA)脱羧。该酶的抑制剂包括药物苄丝肼和卡比多巴,这些药物不穿过血脑屏障,在临床上用来防止作为中枢多巴胺形成的前体提供给帕金森病患者的L-DOPA被外周脱羧。

血清素的代谢主要通过外部线粒体膜酶单胺氧化酶(MAO)进行,它以两种分子亚型存在,分别称为MAO-A和MAO-B。这两种亚型在大脑和外周组织中广泛存在,但它们在某些组织和细胞类型中的存在程度确实显示出一些差异,包括物种相关的差异。此外,这些亚型的底物对于某些抑制剂的特异性和敏感性也存在差异。例如,与MAO-B相比,MAO-A对血清素氧化更具选择性,能够以比MAO-B低得多的Km值(和对底物更高的亲和性)代谢血清素。抑制MAO-A活性以阻止CNS中的血清素代谢,与临床应用中许多亚型选择性(例如吗氯贝胺)和非选择性(例如苯乙肼)MAO抑制剂的抗抑郁特性有关。然而,有趣的是,免疫组织化学研究表明,含血清素的神经元本身可能只含有MAO-B。定义MAO-A和B的晶体结构的报告提供了对每种亚型的分子拓扑学特征的重要见解,这些特征可以控制药物进入其催化位点,从而作用于它们不同的底物和抑制剂特异性。MAO的作用将血清素转化为5-羟基吲哚乙醛,后者主要通过位于线粒体中的醛脱氢酶(ALDH2)的同种型容易地被代谢,产生5-羟基吲哚乙酸作为血清素的主要排泄代谢物。通过醛还原酶的替代代谢途径可以将5-羟基吲哚乙醛转化为5-羟基色醇,但是该途径通常被认为是不显著的。
 

下表列出了已被接受的调制剂和其他信息。有关其他产品的列表,请参阅下面的“类似产品”部分。
 

化合物

 

 

辅因子

 

抑制剂

 

L-色氨酸 (T0254)
│                   ––––––––––––––→




 


色氨酸-5-羟化酶

 



四氢生物蝶呤 (T4425)

 


对氯苯丙氨酸 (C8655)
对乙炔基苯丙氨酸
α-丙基多巴乙酰胺
6-氟代色氨酸 (F7626)
对氯苯丙胺 (C9635)
芬氟拉明 (F8507)

 

5-羟色氨酸 (H9772)
│                   ––––––––––––––→




 


L-芳香族氨基酸脱羧酶

 


磷酸吡哆醛 (P9255)

 


苄丝肼 (Ro 4-4602) (B7283)
溴克立辛
卡比多巴 (C1335)
3-羟基苄基肼 (NSD 1015) (54880)
α-甲基多巴
一氟甲基多巴

 

5-羟色胺 (H9523)
│                   ––––––––––––––→






 


单胺氧化酶A (M7316)

 



FAD (F6625)

 


MAO-A 选择性
氯吉兰 (M3778)
哈马灵 (H1392)
吗氯贝胺 (M3071)
溴法罗明
托洛沙酮 (T3452)
贝氟沙酮
Ro 41-1049

 


MAO-B 选择性
异丙烟肼
苯乙肼 (P6777)
异卡波肼
尼亚拉胺 (252999)
反苯环丙胺 (P8511)
6-甲氧基-四氢-9H吡啶骈-吲哚 (291552)

 

5-羟基吲哚乙醛)
│                   ––––––––––––––→







 


醛脱氢酶 (A9770)

 


NAD+ (N7004)

 


双硫仑 (86720)
氰胺 (187364)
大豆苷 (D7802)
染料木甙 (G0897)
丙炔醛 (303607)
异硫氰酸苯乙酯 (253731)
亚甲基蓝 (MB-1) (M9140)

 

 

 

5-羟基吲哚乙酸 (H8876)

 

       

 

缩略语

Ro 41-1049: N-(2-氨乙基)-5-(3-氟苯基)-4-噻唑甲酰胺
 

材料