阿片受体

阿片受体在脑中分布广泛,见诸于脊髓、外周感觉神经和自主神经中。阿片受体家族有三个特征成员,分别用希腊符号δ、k和μ表示。由于结构高度同源,ORL1受体也被归入该家族。1996年,国际药理学联合会(IUPHAR)命名委员会将这些受体分别更名为OP1、OP2、OP3和OP4,但这种命名法并不受欢迎。业内还提出了一种命名法(X-阿片肽受体),命名为:μ或MOP;δ或DOP;k或KOP;以及ORL1或NOP受体。方便起见,以下讨论使用原始命名法。

 生理上,阿片受体由以下内源性阿片肽基因产物激活:脑啡肽原(产生甲硫氨酸-和亮氨酸-脑啡肽,分别为Met-enk、Leu-enk)、强啡肽原(产生强啡肽A、B和α-新内啡肽)、阿黑皮素原(产生β-内啡肽)和痛敏肽原(产生痛敏肽,又称孤啡肽FQ)。Met-enk和Leu-enk对δ受体的亲和力最强,对μ受体的亲和力较弱,对k受体的亲和力非常弱;强啡肽对k受体具有优先亲和力,但可与μ和δ类型受体高亲和力结合;β-内啡肽可与μ和δ受体高亲和力结合,但对k受体几乎没有亲和力。这些肽都是其同源受体的完全激动剂。衍生自未知前体的内吗啡肽-1和-2是内源性肽,对μ受体具有高选择性。这些并不是普通的肽,它们还是部分激动剂。脑啡肽原、强啡肽原或阿黑皮素原肽产物或内吗啡肽对ORL1受体均无亲和力。同样,ORL1受体激动剂痛敏肽对μ、δ或k受体也没有明显的亲和力。

目前已经克隆了四种受体类型,均为7-跨膜受体,可激活百日咳毒素不敏感Gαi/o家族的G蛋白,包括Gαz。证据表明μ、δ和k阿片受体存在亚型,但观察到的功能差异和药理学差异的分子基础尚不清楚。推定的δ1和δ2受体可根据激动剂配体和拮抗剂配体进行区分。然而,只有一个δ受体基因,其蛋白产物具有推定δ2受体的特性。所提出的μ1和μ2受体主要区别在于拮抗剂纳洛肼明显优先阻断μ1型受体。只克隆出一个μ受体基因,对应于推定的μ1受体,但已报道了由可变剪接产生的几种形式的μ-受体mRNA。这些mRNA编码的受体在C末端尾部有所不同,且与阿片类物质配体的结合存在细微差异;变体的作用尚不清楚。对U69593具有高亲和力的k克隆受体是k1亚型。所提出的k2和k3亚型在分子和药理学术语中都很难定义。随着阿片受体异二聚体或异寡聚体(似乎与单体受体的性质有所不同)鉴定技术的发展,对亚型的解释逐步深入。与k1受体结合的配体的一个有趣新成员是迷幻剂salvinorin-A。这是一种高效强力的k激动剂,但不寻常的是它不含氮原子。

内源性阿片系统在调节疼痛感知方面起到功能性作用,因此阿片受体激动剂是有效的镇痛药。阿片受体还存在于下丘脑中,可影响温度调节和激素分泌控制。在前脑中,内源性阿片类物质参与行为的强化,而且在焦虑和情绪表达中似乎也起作用。阿片类物质可影响胃肠道和自主神经系统的功能。

 

下表包含公认的调节剂和其他信息。有关其他产品列表,请参阅下面的 “同类产品” 部分。

 

当前公认名 μ δ k ORL1
IUPHAR别称 MOP
DOP KOP NOP
旧命名 OP3 OP1 OP2 OP4
克隆受体名称 MOR DOR KOR ORL1
结构信息 400 aa (人类) 372 aa (人类) 380 aa (人类) 372 aa(人类)
选择性激动剂 内吗啡肽-1、-2(E3273E3148

 

芬太尼 (F3886)

 

吗啡 (M8777)

 

DPDPE(E3888)
(-)-TAN-67 (SB205607)a

 

[D-Ala2,Glu4]-δ啡肽(T0675)b

 

DSLETb
BW373U86 (B8930)
SNC80 (S2812)

 

U69593 (U103)
U50488H
Enadoline

 

依那朵林
Salvinorin-A (S8071)

 

乙基酮基环佐辛

 

布马佐辛c

 

痛敏肽(孤啡肽FQ)(O4011) Ro 64-6198
选择性拮抗剂 β-FNA(O003)
MCAMd
CTAP (C6352)
CTOP (P5296)
Cyprodime

 

BNTXa (B8312)
DALCEa,d

 

纳曲苯b (N156)

 

5’-NTIIb,d
TIPP(ψ)

 

纳曲吲哚 (N115)

 

ICI174864

 

nor-BNI (N1771)
GNTI (G3416)  

 

J-113397
[Nphe1]-Nociceptin(1-13)NH2

 

[Nphe1]-痛敏肽(1-13) NH2

 

[Phe1ψ(CH2-NH)-Gly2]-痛敏肽 (1-13)NH2N213N9908f

 

内源性阿片肽 β-内啡肽(E6261)

 

内吗啡肽-1和-2(E3273E3148

 

[Met5]-脑啡肽(M6638)

 

[Leu5]-脑啡肽

 

β-内啡肽 (E6261)

 

[Met5]-脑啡肽 (M6638)

 

[Leu5]-脑啡肽

 

强啡肽A (D8147) 痛敏肽(孤啡肽FQ) (O4011)
非选择性阿片拮抗剂 β-CNA(O001)

 

纳洛酮 (N7758)

 

纳曲酮 (N3136)

 

β-CNA(O001)

 

纳洛酮 (N7758)

 

纳曲酮 (N3136)

 

β-CNA(O001)

 

纳洛酮 (N7758)

 

纳曲酮 (N3136)

 

不详
信号转导机制 Gi/o(cAMP调节)

 

Gi/o(K+通道开放)

 

Go(Ca2+通道关闭)

 

Gi/o(MAP激酶)

 

Gi/o(cAMP调节)

 

Gi/o(K+通道开放)

 

Go(Ca2+通道关闭)

 

Gi/o(MAP激酶)

 

Gi/o(cAMP调节)

 

Gi/o(K+通道开放)

 

Go(Ca2+通道关闭)

 

Gi/o(MAP激酶)

 

Gi(cAMP调节

 

Gi/o(K+通道开放)

 

Go(Ca2+通道关闭)

 

Gi/o(MAP激酶)

 

选择的放射性配体 [3H]DAMGO
[3H]CTAP

 

[3H]-DPDPEa[3H]-纳曲吲哚 [3H]-U69593
[3H]-布马佐辛c
[3H]-痛敏肽(孤啡肽FQ)
组织表达 中枢神经系统,包括丘脑、伏隔核、蓝斑、杏仁核、脊髓、腹侧被盖区、黑质、胃肠道 中枢神经系统,包括伏隔核、尾壳核、脑桥核、嗅结节、杏仁核、脊髓、胃肠道、心脏 中枢神经系统,包括下丘脑、伏隔核、腹侧被盖区、黑质、嗅结节、杏仁核、脊髓、心脏 中枢神经系统,包括皮质、丘脑、杏仁核、海马周围灰质、黑质、脊髓
生理功能 抗伤害作用

 

奖赏

 

呼吸功能

 

胃肠动力

 

抗伤害作用

 

免疫功能

 

情绪

 

抗伤害作用

 

水利尿

 

烦躁不安

 

伤害感受/抗伤害作用

 

学习和记忆(负调节因子)

 

疾病关联性 疼痛

 

药物滥用

 

腹泻

 

抑郁

 

疼痛

 

心脏保护

 

瘙痒

 

疼痛

 

疼痛

 

附注

a) 推定的δ1配体。

b) 推定的δ2配体。

c) 非选择性,但可用来定义“非κ1”位点。

d) 这些配体不可逆或伪逆地结合。

e) 反向激动剂。

f) 在某些系统中具有激动剂特性。

 

缩略语

nor-BNI: nor-Binaltorphimine

BNTX:(E)-7-苄叉纳曲酮

BW373U86:(±)-(1[S*]2α,5β)-4-([2,5-二甲基-4-(2-丙烯基)-1-哌嗪基][3-羟苯基)-N,N-二乙基苯甲酰胺

β-CAN:β-氯代纳屈胺

CTOP: D-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Orn-Thr-Phe-Thr-NH2

DALCE:[D-Ala2,Leu5,Cys6]-脑啡肽

DAMGO:[D-Ala2,N-Me-Phe4,Gly-ol5]-脑啡肽

DPDPE:[D-Pen2,5]-脑啡肽

DSLET:[D-Ser2,Leu5,Thr6]-脑啡肽

β-FNA:β-富纳曲胺

GNTI:5’-胍基纳曲吲哚

ICI 174864:N.N-二烯丙基-Tyr-Aib-Aib-Phe-Leu

J-113397:1-[(3R,4R)-1-cycloocylomethyl-3-羟甲基-4-哌啶基]-3-乙基-1,3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮

MCAM: Methocinnomox

5’-NTII:纳曲吲哚5'-异硫氰酸酯

Ro 64-6198:(1S,3aS)-8-(2,3,3a,4,5,6-六氢-1H-phenalen-1-基)-1-苯基-1,3,8-三氮杂-螺[4.5]癸-4酮。

SNC80:(+)-4-[(αR)-α-((2S5R)-4-烯丙基-2,5-二甲基-1-哌嗪基)-3-甲氧苄基]-N,N-二乙基苯甲酰胺

(–)-TAN-67:(–)-2-2-甲基4aα-(3-羟苯基)-1,2,3,4,4a,5,12,12aα-八氢喹啉[2,3,3-q]异喹啉

TIPP(ψ): H-Tyr-Ticψ-[CH2NH]Phe-Phe-OH.

U-69593:(+)-(5α,7α,8β)-N-甲基-N-[7-(1-吡咯烷基)-1-氧杂螺[4,5]癸-8-基)苯乙酰胺

U-50488:3,4-二氯-N-甲基-N-[2-(1-吡咯烷基)环己基]苯乙酰胺


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参考文献