GSK-3

GSK-3是一种高度保守的蛋白激酶家族。在人体内,两个基因对两种不同但密切相关的GSK-3形式进行编码,分别称之为GSK-3α和GSK-3β。 它们在其催化结构域内具有84%的整体同一性以及98%的同一性,而两者之间的主要差异来自GSK-3α N末端结构域中额外的富含Gly的延伸。然而,GSK-3β敲除的胚胎致死表型证明它们在功能上是不可互换的。GSK-3β2是脑中表达的GSK-3ββ的可变剪接变体。

GSK-3β已经用各种配体实现结晶。它的整体形状由所有激酶共享,并且包括主要由β折叠形成的小的N-末端叶以及大的由α螺旋形成所必需的大的C-末端叶所组成。 ATP结合口袋位于两个叶片之间。Arg96、Arg180和Lys205形成小口袋,而在这里启动底物的磷酸基团和假底物会发生结合。

GSK-3α/β可受Ser21/9(抑制性)和Tyr279/216(激活性)上的磷酸化调节。GSK-3的磷酸-Ser21/9 N-末端结构域可充当阻断底物进入催化位点的假底物。含有未磷酸化的Tyr279/216的T-环结构域也被认为可阻止底物进入催化位点以及Tyr的磷酸化来解除这种抑制。GSK-3也会因为与其他蛋白质的相互作用而被调节。Axin和早老素充当对接蛋白,实现底物与启发激酶相互作用。底物也确实需要通过位于GSK-3磷酸化位点C-末端的残基上的另一种激酶而实现启动磷酸化。GSK-3的底物识别位点是-S-X-X-X-Sp-,其中Sp是引发预磷酸化的Ser。GSK-3β主要是一种细胞质激酶,但它也存在于细胞核和线粒体中。FRAT-1可促进GSK-3β的核外流。作为一种卡波西病毒蛋白,LANA可以隔离细胞核中的GSK-3β。

GSK-3在Wnt信号通路中可起主要作用。当Wnt通路受到刺激时,GSK-3会被灭活,而β-catenin会在细胞核中发生累积,并与一种可调节多种基因的转录因子TCF/LEF发生结合。GSK-3可磷酸化细胞周期调节因子β- catenin、细胞周期蛋白D1、细胞周期蛋白E、p21CIP1以及c-Myc,导致其泛素依赖性被破坏。在没有胰岛素的情况下,激活的GSK-3发生磷酸化并使糖原合成酶和eIF2B失活。胰岛素与其质膜受体的结合可活化PKB/AKT,从而导致GSK-3的磷酸化和失活。因此,糖原合成酶和eIF2B被激活,并刺激糖原和蛋白质的合成。GSK-3在神经元细胞中发挥着促进凋亡的功能。相反的是,如大量可导致早期胚胎GSK-3β敲除小鼠死亡的TNFα诱导肝细胞凋亡所证明的,GSK-3对于细胞存活也是必需的。 GSK-3的激活/失活或空间分布在发育过程中发挥着重要作用(极性测定)。最终,GSK-3和CK1调节着果蝇和哺乳动物的生物钟。

五组数据共同刺激了对GSK-3药理学抑制剂的研究:(i)锂的情绪稳定特性,即所述的第一种GSK-3抑制剂;(ii)GSK-3抑制剂的胰岛素模拟特性;(iii)GSK-3与早老素-1的相互作用,GSK-3依赖性淀粉样蛋白-β生成和阿尔茨海默病中异常的tau磷酸化;(iv)GSK-3参与神经细胞死亡和GSK-3抑制剂在各种损伤后提供的神经保护作用;(v)GSK-3抑制剂在不存在补料细胞的情况下维持胚胎干细胞的多能性。已经有超过30种GSK-3抑制剂被鉴定出,其中7种已经与GSK-3β共结晶,所有这些都定位在酶的ATP结合口袋内。因此,对于GSK-3抑制剂的评估是建立在阿尔茨海默病和其他神经变性疾病、双相情感障碍、糖尿病和由单细胞寄生虫引起的疾病中的。

 

以下表格中含有已被接受的调节剂等更多信息。如需更多产品列表,请参考下方章节中的“相似产品”

 

家族成员 GSK-3α GSK-3β GSK-3β2
其他名称 糖原合成酶激酶3α 糖原合成酶激酶3β 糖原合成酶激酶3β2
分子量(kDa)      
结构数据 483 aa(人类)    
异构体 不详   GSK-3β的剪切异构体
物种 存在于所有物种中    
结构域组织 不详    
磷酸化位点 Ser2
Tyr279
Ser9
Tyr216
 
组织分布 普遍存在的   Brain 脑
亚细胞定位 细胞质、细胞核、线粒体    
结合伴侣/相关蛋白 Axin
早老素
β-catenin
Akt
p53
APC
Tau
Notch2
糖原合成酶
   
上游激活因子 CK2 (针对糖原合成酶)
CK1α (β-catenin)
DYRK1A (eIF2B)
PKA (Cubitus interruptus)
CDK5/p25 (tau)
   
下游激活 p70S6K
p90rsk
PKA
Akt
PKC异构体
ILK
fyn激酶
PYK2
ZAK1
MEK1
GSK-3
MAP-IB
MAP-2
eIF2B
Cubitus interruptus
   
激活剂 未知    
抑制剂 SB 216763 (S3442)
SB 415286 (S3567)
FRAT1/FRAT2 (GBP)
锂 (213233)
Kenpaullone (K3888)
Alsterpaullone (A4847)
Indirubin-3’-oxime (I0404)
6-bromo-indirubin-3’-oxime (BIO) (B1686)
Hymenialdisine
Aloisine
TDZD-8 (T8325)
Ro 31-8220 (bisindolylmaleimide IX) (R136)
FRATtide (FRAT1188-226peptide)
GID320-429 and GID380-404peptides
   
选择性激活剂 不详    
生理学功能 Wnt和Hedgehog信号通路,转录,针对DNA损伤的细胞分裂周期调节反应,细胞死亡和细胞存活,心血管和神经元功能,胰岛素转导发育,分化,昼夜节律调节,干细胞多能性维持和分化    
疾病关联性 双相情感障碍,阿尔茨海默病,中风,帕金森病,亨廷顿舞蹈病,传染性海绵状脑病,精神分裂症,昼夜节律依赖性疾病,2型糖尿病,前列腺癌    

 

缩写

SB 216763: 3-(2,4-Dichlorophenyl)-4-(1-methyl-1H-indol-3-yl)-1H-pyrrole-2,5-dione
SB 415286: 3-[(3-Chloro-4-hydroxyphenyl)amino]-4-(2-nitrophenyl)-1H-pyrrol-2,5-dione

 

类似产品

     

   

参考文献