MAPKs

丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)家族由应激激活(SAPK)和丝裂原活化(MAPK)的两种蛋白激酶组成。它们形成信号转导级联网络,介导细胞对多种刺激的反应,包括生长因子、化学或渗透应激、辐射、细菌感染和促炎症细胞因子等。大多数MAPK通过上游激酶(称为MAPK激酶或MKK)对其Thr-Xaa-Tyr的双磷酸化而被激活。MKK由MKK激酶(MKKK)激活,已发现30多种。然而,关于它们如何被激活或哪种MKKK真正激活体内MKK的细节仍然知之甚少。MAPK级联通常作为多蛋白复合物起作用,其中不同组分在支架蛋白上和/或通过特定蛋白质-蛋白质对接位点组装,从而提高级联的速度和特异性。几乎所有MAPK都在脯氨酸之前的丝氨酸或苏氨酸残基上磷酸化它们的底物,在体内的特异性通过促进与底物相互作用的不同对接位点的存在而进一步增强。

哺乳动物细胞中已经鉴定出14种不同的MAPK家族成员,并且发现其同源物存在于所有真核细胞中。在哺乳动物细胞中研究最多的级联是经典的MAPK,p38(SAPK2)和JNK(SAPK1)级联。这种经典的MAPK级联由有丝分裂原和生长因子激活,在控制细胞生长和分化过程中起到重要作用。然而,激活不当可能会导致细胞转化和癌症。MAPK级联包含两个密切相关的MAPK,称为细胞外信号调节激酶1(ERK1)和细胞外信号调节激酶2(ERK2)。这些激酶具有许多重叠功能,但是小鼠基因敲除实验已经揭示它们在体内也具有一些不同的功能。由于能够阻断细胞中的MKK1 / 2活化,抑制剂(例如PD 98059、U0126和PD 184352)已经广泛用于研究经典MAPK级联的功能。而且,研究表明,PD 184352能够强烈抑制植入小鼠体内的人结肠肿瘤的生长。人们最初认为这三种抑制剂对于经典MAPK通路是特异性的,但现在发现它们也能阻断MKK5的活化,后者是不同MAPK家族成员ERK5的活化剂。ERK5通过有丝分裂原激活,对EGF诱导的细胞增殖至关重要。小鼠基因敲除实验表明ERK5是胚胎发育和内皮细胞存活所不可或缺的。

JNK级联由细胞应激、细菌感染和促炎症细胞因子激活,并导致如c-Jun等AP1转录因子磷酸化。JNK有三种相关的亚型,每种亚型产生几种剪接变异,产生总共十种不同的JNK变异。小鼠基因敲除实验表明JNK1,2和3在体内具有不同的作用。p38级联通过JNK类似的刺激激活。两种p38亚型α和β被一类抗炎药物抑制,例如SB-203580和SB-202190。这些抑制剂已被用于鉴定许多生理学底物并在不同的细胞进程中与p38亚型相互作用,包括细胞因子的产生和炎症反应。更有效的p38抑制剂目前正在用于治疗关节炎的临床试验阶段。小鼠基因敲除实验表明p38α对正常发育也很重要。关于其他p38亚型,γ和δ则知之甚少。 P38γ在骨骼肌中高度表达,由于其C末端与α1-肌营养不良蛋白的PDZ结构域的相互作用而与α1-肌营养不良蛋白结合并共定位。P38δ似乎在大多数组织中以低水平表达,对其功能知之甚少。

NLK(NEMO样激酶)已被广泛研究,可以磷酸化Tcf / Lef蛋白并抑制β-连环蛋白/ Tcf复合物的DNA结合能力,从而阻断Wnt靶标的活化。

ERK3和ERK4和ERK8最近被归为MAPK,其功能尚不清楚。ERK8似乎在其Thr-Xaa-Tyr基序上组成型磷酸化,但其底物和活化剂尚不可知。ERK3的不同之处在于Ser-Xaa-Glu基序磷酸化代替了Thr-Xaa-Tyr基序,并且它似乎通过蛋白体快速翻转。ERK3也与PRAK的激活有关。

 

下表包含公认的调节剂和其他信息。有关其他产品的列表,请参阅以下“类似产品”部分。

 

家族成员 MAPK
(M3172M9426)
JNK p38α/β p38γ/δ
别名 p42/44 MAPK SAPK1 SAPK2 SAPK3
SAPK4
分子量(kDa) 42 – 44 kDa 48 – 52 kDa 41 kDa 43 kDa
亚型 ERK1
ERK2 (M3172M9426)
JNK1
JNK2
JNK3
p38α
p38β
p38γ
p38δ
  真核生物 秀丽隐杆线虫

黑腹果蝇
脊椎动物
真核生物 脊椎动物
物种 真核生物 秀丽隐杆线虫
黑腹果蝇
脊椎动物

真核生物 脊椎动物
组织结构域 1激酶结构域 1激酶结构域 1激酶结构域 1激酶结构域
磷酸化位点 ERK1: Thr202, Tyr204
ERK2: Thr185, Tyr187
JNK1a: Thr183, Tyr185
JNK2a: Thr183, Tyr185
JNK3a: Thr221, Tyr223
Thr180
Tyr182
p38γ: Thr184, Tyr186
p38δ: Thr180, Tyr18
组织分布 普遍分布 普遍分布
SAPK1b:大脑,心脏和睾丸
普遍分布 大多数组织中低表达
p38γ在骨骼肌中含量高
p38δ在肾上腺、垂体中含量最高
亚细胞定位 胞浆
胞浆
胞浆
胞浆

结合配体/相关蛋白 KSR
MP1
β-抑制蛋白
JIP 不详 不详
上游活化剂 MKK1
MKK2
MKK4
MKK7
MKK3
MKK6 (M5814)
MKK6 (M5814)
下游活化 MAPKAP-K1
MNK
MSK
MBP (M1891M2295)
c-Jun (C5859)
ATF2
MAPKAP-K2/3
PRAK (P0240)
MNK
MSK
MBP (M1891M2016M2295)
MBP (M1891M2295)
活化剂 有丝分裂原
细胞因子
细胞应力
细胞因子
部分有丝分裂原
细胞应力
细胞因子
细胞应力
抑制剂 PD 98059 (P215)*
U0126 (U120)*
PD 184352 (PZ0181)*
TAT-JBD peptide
TAT-JBD肽
SB-203580 (S8307)
SB-202190 (S7067)
BIRB8796
不详
选择性活化剂 不详 不详 不详 不详
生理功能 免疫功能
神经元信号传导
分化
细胞存活
免疫功能
分化
凋亡
免疫功能
分化
凋亡
不详
疾病关联性 癌症 炎症 炎症 不详

 

 

家族成员 ERK3 ERK5 ERK8/ ERK7 NLK
别名   BMK    
分子量
(kDa)
83 kDa 89 kDa 60 kDa 57 kDa
亚型 ERK3
ERK3 related
不详 不详 不详
种属 脊椎动物 脊椎动物 酵母中的可能同源物 秀丽隐杆线虫可能的同源物 脊椎动物 秀丽隐杆线虫 果蝇 脊椎动物
组织结构域 1激酶结构域 1激酶结构域 1激酶结构域 1激酶结构域
磷酸化位点 Ser189 Thr219
Tyr221
不详 不详
Tissue
Distribution
普遍分布 普遍分布 大多数组织中低表达
睾丸中含量水平高
胎盘
子宫
亚细胞定位 胞浆 核 胞浆 核
结合配体/相关蛋白 不详 不详 不详 不详
上游活化剂 不详 MKK5 不详 HIPK2
下游激活 不详 MBP (M1891M2295) MBP (M1891M2295) Lef1
c-Myb
活化剂 不详 EGF (E4127E9644)
氧化和渗透应激
不详 wnt
TGFβ (T7039T2815)
抑制剂 不详 PD 98059 (P215)*
U0126 (U120)*
PD 184352 (PZ0181)*
不详 不详
选择性活化剂 不详 不详 不详 不详
生理功能 不详 内皮细胞存活所必需的 不详 胚胎发育 中胚层形成
疾病相关性 不详 癌症 不详 不详

 

附注

*抑制上游激活剂

 

缩写

 

ERK:细胞外信号相关激酶

JNK:c-Jun NH(2) - 末端蛋白激酶

MAPKAP:MAPK活化蛋白

MBP:髓鞘碱性蛋白

MNK:MAPK整合激酶

MSK:丝裂原和应激活化蛋白激酶

PD 98059:2-(2-氨基-3-甲氧基苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮

PD 184352:2-(2-氯-4-碘 - 苯基氨基)-N-环丙基甲氧基-3,4-二氟苯甲酰胺

PRAK:p38-调节激活的激酶

RSK:核糖体S6激酶

SAPK:应激活化的蛋白激酶

SB-203580:4-(4-氟苯基)-2-(4-甲基亚磺酰基苯基)-5-(4-吡啶基)1H-咪唑

SB-202190:4-(4-氟苯基)-2-(4-羟基苯基)-5-(4-吡啶基)1H-咪唑

U0126:1,4-二氨基-2,3-二氰基-1,4-双(邻氨基苯基巯基)丁二烯

 

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参考文献