无铜点击化学


 介绍

点击化学通过杂原子键(C-X-C)将小单元连起来,快速形成化合物。点击化学的主要目的是研发一组有效的,选择性的,模块化的“合成砌块”,用于小规模及大规模的应用。点击化学包含过程必须严格符合下列条件。1

  • 操作简单

  • 模块化

  • 范围广

  • 高含量

  • 立体定向

  • 环境友好,只产生无害的副产物且能通过非色谱的方式去除

点击化学反应重要特征包括:

  • 简单的反应条件

  • 起始材料和试剂容易获得准备

  • 不需要溶剂,可用温和溶剂(如水)或任何可以轻松去除的溶剂

  • 产物分离简单

  • 产物在生理条件下稳定

点击化学使用模块化方式,在药物发明,组合化学,目标模板原位化学和DNA研究中都有重要应用。2

一个著名的点击化学例子是叠氮化物和炔烃的1,3-偶极环加成Huisgen反应。这一反应生成三唑,由于它的稳定性,特异性和生物兼容性,已经成为了点击化学的黄金标准。4 当反应涉及简单烯烃或叠氮化物时,此类环加成反应通常需要高温或是高压,因为反应的活化能很高(ΔG ≈ +26 kcal/mol)。Sharpless和他的同事,以及 Meldal和他的同事报告 Cu(I) 催化剂加快了末端炔和叠氮化物的反应,因此形成了1,4-双取代三唑。4,5 此反应是理想的点击反应,被应用于材料科学,药物化学和化学生物学。5

著名的Cu催化叠氮烯烃环加成反应方案

 

由于用于点击反应催化的过渡金属元素有细胞毒性,使得它们无法用于体内应用。将活性能垒降低,并且不需要Cu参与的取代方法被提出。此类反应被称为“无铜点击化学”。5无铜点击化学是根据1961年Wittig等人一文中的一个旧反应提出的。该反应中,环辛炔和叠氮基苯通过一个类似爆炸的步骤产生单一产物1-苯基-4,5,6,7,8,9-六氢-1H-环辛二烯[d][1,2,3]三唑。由于环辛炔分子中大量的环间张力(18 kcal/mol环间张力),反应非常迅速。分子中环间张力的释放驱动了快速反应。环辛炔与叠氮化物选择反应,在温和温度和压力条件下生成三唑的位置异构体混合物,该反应不需要金属催化剂,没有明显的细胞毒性。7 二氟化环辛炔试剂被报道在无铜点击化学中非常有用。8

 


 应用

无铜点击化学有各种应用

  • 标记生物分子,比如多糖和脂类,在活组织系统中有选择性,无明显细胞毒性。7

  • 通过生物正交反应,环辛炔与叠氮化物的发生1,3偶极环加成反应,标记活小鼠中的生物分子。9

  • 二芳基氮杂环辛酮(BARAC)能被轻松合成,并用于叠氮化物标记葡聚糖活细胞荧光成像。10

  • 使用双功能氟化环辛炔,原位“点击”交联叠氮封端光降解星形聚合物。11

  • 新铂(IV)[PtIV]前体药物功能化。这些前体药物可以用来安装目标分子、药物递送系统和来自单独前体的荧光报告分子。这些前体药物能够释放有生物活性的顺铂。12

  • 用单价马来酰亚胺功能化修饰金纳米颗粒。通过无铜点击化学将一个马来酰亚胺基团连接到纳米金颗粒上。13

  • 无铜点击化学已经成功以壳聚糖和透明质酸合成生物兼容性和生物可降解的多糖凝胶。这些凝胶可作为潜在的软组织工程材料。14

  • 邻苯二甲酸酯类增塑剂三唑同型物 (PVC-DEHT, PVC-DBT和PVC-DMT)可以通过无铜叠氮化物-炔烃点击反应制备

通过无铜点击反应,双(2-乙基己基)-1H-三唑-4,5-二甲酸(DEHT),双(n-丁基)-1H-1,2,3-三唑-4,5-二甲酸(DBT)和双(甲基)-1H-三唑-4,5-二甲酸(DMT)共价连接叠氮功能化聚氯乙烯(PVC)。15

上述合成方案。15

 

  • 无铜点击化学采用新型二氟化环辛炔试剂(DIFO),可用于体内体外位点选择性标记。16

  • 免催化剂点击反应是制备基于射电金属药物的重要工具。放射性示踪剂 [64Cu]DOTA-ADIBON3-Ala-PEG28-A20FMDV2, [64Cu],可用于整合素αvβ6表达肿瘤正电子成像。该示踪剂可以通过无铜点击化学合成。17

  • 碘放射性同位素标记含有环辛炔的分子可以通过无铜点击反应实现。使用锡前体的放射性碘标记可以在室温进行,获得125I标记叠氮化物。含有cRGD多肽的二苯并环辛炔(DBCO)和金纳米颗粒用125I标记叠氮化物标记,产生的三唑有很高的放化产额(67-95%)。这一方法适用于体内体外含DBCO基团分子的碘放射性同位素标记。18

  • 蛋白质位点特异性标记技术包含了二苯基环辛炔-fluor545(DBCO-fluor 545)和带有叠氮化物的非天然氨基酸(UAA)的无铜张力促进叠氮化物-炔烃环加成反应(SPAAC)。19


 参考文献

  1. Kolb, H. C; Finn, M. G. & Sharpless, K. B.  Angew. Chem., Int. Ed. 2001, 40, 2004.
  2. Kolb, H. C., & Sharpless, K. B. Drug discovery today  2003, 8, 1128.
  3. Tornoe, C. W.; Christensen, C. and Meldal, M. J. Org. Chem. 2002, 67, 3057.
  4. Moses, J. E. & Moorhouse, A. D. Chem. Soc. Rev. 2007, 36, 1249.
  5. Rostovtsev, V. V.; Green, L. G.; Fokin, V. V. & Sharpless, K. B. Angew. Chem. 2002, 114, 2596.
  6. Akeroyd, N.; Postma, T. & Klumperman, B. Copper free click chemistry. Click chemistry for the preparation of advanced macromolecular architectures 2010.
  7. Lahann J. Click Chemistry for Biotechnology and Materials Science 2009.
  8. Himo, F.; Lovell, T.; Hilgraf, R.; Rostovtsev, V. V.; Noodleman, L.; Sharpless, K. B. & Fokin, V. V.  J. Am. Chem. Soc. 2005, 127, 210.
  9. Chang, P. V.; Prescher, J. A.; Sletten, E. M.; Baskin, J. M.; Miller, I. A.; Agard, N. J. & Bertozzi, C. R. Proc. Natl. Acad. Sci. 2010, 107, 1821.
  10. Jewett, J. C.; Sletten, E. M. & Bertozzi, C. R. J. Am. Chem. Soc. 2010, 132, 3688.
  11. Johnson, J. A.; Baskin, J. M.; Bertozzi, C. R.; Koberstein, J. T. & Turro, N. J. J. Chem. Commun. 2008, 26, 3064.
  12. Pathak, R. K.; McNitt, C. D.; Popik, V. V. & Dhar, S. Chemistry-A European Journal 2014, 20, 6861.
  13. Nieves, D. J.; Azmi, N. S.; Xu, R., Lévy, R.; Yates, E. A. & Fernig, D. G. Chem. Commun. 2014, 50, 13157.
  14. Fan, M.; Ma, Y.; Mao, J.; Zhang, Z. & Tan, H. Acta Biomater. 2015, 20, 60.
  15. Earla, A. & Braslau, R. Macromol. Rapid Commun. 2014, 35, 666.
  16. Codelli, J. A.; Baskin, J. M.; Agard, N. J. & Bertozzi, C. R.  J. Am. Chem. Soc. 2008, 130, 11486.
  17. Satpati, D.; Bauer, N.; Hausner, S. H. & Sutcliffe, J. L. J. Radioanal. Nucl. Chem. 2014, 302, 765.
  18. Jeon, J.; Kang, J. A.; Shim, H. E.; Nam, Y. R.; Yoon, S.; Kim, H. L.; Lee D. E. & Park, S. H.   Bioorg. Med. Chem. 2015.
  19. Zhang, G.; Zheng, S.; Liu, H. & Chen, P. R. Chem. Soc. Rev. 2015.