平衡组蛋白/蛋白质乙酰化:基因调控与癌症治疗

作者;Min-Hao Kuo, LSI 卷7 文章1

人类基因组总长达2米,由一个高度复杂的机制将其安置在6微米宽的核内。有丝分裂期间染色质压缩达10,000倍,从而使有丝分裂染色单体均等分离到子细胞中。相反,间期染色质的压缩度较低,也更活跃,具备多种功能。例如,细胞转录机制可读取特定的基因座以表达组成型或信号诱导型基因。当细胞分化时,细胞增殖转录受到抑制,或出现不受机体控制的分裂和恶性肿瘤。由UV、自由基和活性转录等因素引起的DNA损伤等突变在传递给子细胞之前需要修复。而V(D)J负责最终重组特异性装配免疫球蛋白和T细胞受体基因。因此,真核染色质是各种核活动的动态平台。

染色质的基本重复单位是核小体。每个核小体由约150个碱基对的DNA和核心组蛋白H2A、H2B、H3和H4各两个分子的组蛋白八聚体组成。连接子DNA连接两个相邻的核小体,并且被连接子组蛋白(如H1)结合,上述连接子组蛋白将10-nm核小体阵列组织形成30-nm纤维。这30nm纤维是间期染色质的主要结构,允许少量调节蛋白和酶的读取与表达。保守机制调节染色质的结构和生物物理行为,使选择性基因座具备装配特定大分子的活性。在发育不同阶段和不同组织中,转录谱是表观遗传的。遗传密码本身保持不变;而指定转录状态的基因座特异性染色质结构是可遗传的。这些表观遗传调控机制包括组蛋白的共价修饰,ATP水解依赖性染色质重塑活性,相关变体组蛋白(次要)替换核心(主要)组蛋白以及DNA甲基化。关于表观遗传控制的不同方面有许多优秀的综述超出本文范围[1-5]。本文专注于一个深入研究的表观遗传调控——组蛋白(去)乙酰化,以及旨在平衡组蛋白和蛋白质乙酰化的癌症治疗研究最新进展。

组蛋白的乙酰化发生在肽链中赖氨酸残基的e-氨基上。这与第一个氨基酸的α-氨基上的共翻译乙酰化不同[6]。N-末端乙酰化与蛋白质稳定性的控制有关。组蛋白的内部乙酰化(以下简称为组蛋白乙酰化)有几种功能。首先,向e-氨基添加乙酰基部分可中和正电荷。已经十分庞大的赖氨酸侧链变得更庞大。由于组蛋白是高度碱性的,可与带负电荷的DNA进行广泛的相互作用,因此乙酰化可能会削弱组蛋白-DNA相互作用,从而调节潜在基因座的结构。其次,乙酰化可能产生新的蛋白质 - 蛋白质相互作用接口。与乙酰赖氨酸相互作用的最著名模块是存在于许多转录调节因子中的溴结构域。此外,最新的遗传筛选发现新的乙酰化组蛋白结合蛋白没有溴结构域[7],表明乙酰化组蛋白潜在相互作用具有更广泛的目标。第三,许多组蛋白乙酰转移酶(HAT)在多亚单位复合物内活跃,执行除组蛋白乙酰化之外的功能。例如,酵母SAGA复合物将TATA结合蛋白捕获至启动子,且含有促进蛋白质(泛)泛素化循环的泛素水解酶[8-10]。因此,组蛋白乙酰化可能是多功能HAT复合物锚定到靶基因座的副产物。第四,乙酰化由组蛋白脱乙酰酶(HDACs)清除。这些酶通常是抑制转录的多组分复合物的一部分。组蛋白乙酰化的一个反直观功能是为HDAC提供底物。HDAC被捕获的同时也捕获转录相关的负调控因子。此外,乙酰化脱乙酰化循环可能是循环转录(再)起始的基础,可对环境刺激迅速响应[11]。最后,HAT和HDAC也可利用非组蛋白底物[12]。越来越多的转录调控因子,染色质组分和信号因子已被证实受乙酰化调控,这又增加了另一个水平的控制。

 

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组蛋白乙酰转移酶

目前已发现几种HAT家族:GNAT(Gcn5相关的N-乙酰转移酶);MYST(MOZ-Ybf2 / Sas3-Sas2-Tip60);p300 / CBP。尽管p300和CBP的催化结构域与GNAT家族HAT的催化结构域非常相似;核激素受体共激活因子;和TAF1(前人TAFII230和果蝇TAFII250)[13,14]。GNAT和MYST家族的结构和动力学已彻底研究[15]。利用一系列具有高度特异性催化作用的点突变研究Gcn5的分子和功能,Gcn5是GNAT家族HAT的创始成员[16,17]。

从酵母到哺乳动物,许多HAT与其他蛋白质形成复合物。芽殖酿酒酵母中有几种色谱分离的HAT复合物[18,19]。 SAGA(Spt-Ada-Gcn5乙酰化酶)和NuA3复合物首选H3,而NuA4将核小体H4作为主要底物。哺乳动物HAT复合物的特征不太明显。PCAF在许多方面与酵母Gcn5蛋白密切相关。PCAF也是一个复合体的一部分,其组成与SAGA非常相似[20]。 SAGA和PCAF复合物均含有在转录激活中起关键作用的选择性TBP相关因子(TAF)。

 

图1.由核小体乙酰化和脱乙酰化产生的分子结果的总结。组蛋白乙酰化可能削弱DNA和组蛋白之间的静电相互作用,并激活含溴结构域的转录共激活因子和其他染色质调节蛋白/活性。当组蛋白被乙酰化时,赖氨酸残基的其他修饰如甲基化和泛素化变得难以控制。同时,乙酰化组蛋白是通常存在于多组分转录共阻遏物复合物中的脱乙酰酶的底物。当HDAC被募集到乙酰化基因座时,脱乙酰化发生并使未乙酰化的赖氨酸残基可用于其他修饰,包括再乙酰化和与转录阻遏蛋白结合。另外,未乙酰化的组蛋白可结合某些转录沉默因子。因此,组蛋白乙酰化/脱乙酰化循环是细胞快速控制基因活性的手段。

 

p300和CBP在整个长度上非常相似,都是约2,400个氨基酸长度[21]虽然他们通常执行冗余功能,但动物模型和患者研究表明二者不存在功能重叠[22]。这两种HAT是许多细胞和病毒蛋白的目标[23]。然而,没有证据表明p300或CBP与其他蛋白质形成稳定的复合物。SAGA、PCAF和p300 / CBP HAT通过与选择性转录激活因子相互作用被捕获到目标启动子[13]。

MYST家族的HAT的催化结构域具有乙酰辅酶A结合基序和C2HC锌指[24]。另外,一些MYST家族成员含有染色质结构域;而其他的含有可能对蛋白质 - 蛋白质相互作用十分重要的PHD(植物同源域)指。 染色质结构域与甲基化赖氨酸相互作用参与转录抑制和沉默。Sas2和Sas3 HAT在酵母中促进转录沉默。与SAGA复合物的启动子靶向作用相比,一些MYST HAT复合物在更大的染色体基因座上发挥活性。例如,果蝇雄性有一条X染色体,而磁性有两条。为了补偿这种差异,雄性昆虫双倍表达X染色体基因等同于雌性两个X染色体的效率。这种剂量补偿是通过MOF介导的H4 Lys16乙酰化覆盖整个雄性X染色体实现的[25]。

HAT活性也存在于在核激素受体共激活剂中,包括ACTR和SRC-1[26]。这些共激活剂与糖皮质激素受体等核激素受体(NR)相互作用。有趣的是,NR通过捕获HAT、HDAC和染色质重塑复合物来控制转录。ACTR和SRC-1作为HAT代表了另一种激素信号传导的调节水平。

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组蛋白脱乙酰酶

组蛋白脱乙酰酶也分为不同的家族[27]。每个家族由酵母HDAC为代表:I、II和III类成员分别与Rpd3、Hda1和Sir2同源。I类和II类HDAC的活性中心需要锌离子和水分子催化;而III类HDACs使用NAD作为辅因子,且对多种能有效抑制I类和II类酶活性的化学物质不敏感[28,29]。Sir2相关的III类HDACs由于需要NAD的催化作用,与细胞内传感的营养/能量状态和衰老有关[30,31]。

HDAC最为人知的能力是抑制转录。与HAT类似,HDAC也由DNA结合转录阻遏蛋白捕获。微阵列和染色质免疫沉淀研究表明,不同的酶作用于选择性基因座[32]。此外,HDAC还与其他酶活性协作,尤其是组蛋白和DNA甲基转移酶,如Suv39h和Dnmt1[33,34]。例如,NURD / Mi2 / MeCP1复合物具有HDAC和甲基化DNA结合活性[35]。DNA甲基化印迹是重要的表观遗传学标记[1]。大量模型表明,HDAC被DNA甲基化位点吸引并使局部组蛋白脱乙酰化。因为赖氨酸残基上的乙酰化和甲基化是相互排斥的(即竞争相同的e-氨基),所以HDAC的作用为随后的组蛋白甲基转移酶活性形成合适的底物。而后甲基化的赖氨酸残基捕获并锚定阻遏物,例如产生远距离转录沉默的HP1(异染色质蛋白1)。

 

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乙酰化控制的非组蛋白

除组蛋白以外,越来越多的非组蛋白已被证实受乙酰化控制。事实上,现在人们已经认识到蛋白质乙酰化与蛋白质磷酸化可能在调节多种细胞功能上同样重要[36]。感兴趣的读者可以参考Sterner和Berger的优秀综述[12].。

p53可能是最有名的乙酰化非组蛋白。人类癌症中有50%是p53突变。p53乙酰化由DNA损伤诱导,可捕获其他转录共激活因子[37]。某些残基的磷酸化也增强了p53的乙酰化作用[38]。此外,p53的核定位序列乙酰化可能是决定p53在细胞内分布[39]的调节机制。

决定肌肉分化的关键激活因子是MyoD[40]。 MyoD可被PCAF乙酰化,从而刺激其DNA结合亲和力。除了作为乙酰化的靶点之外,MyoD还与p300 / CBP和CARM1及精氨酸甲基转移酶和转录共激活剂相互作用[41]。 I类HDAC也以MyoD为靶点抑制肌肉生成[42]。信号机制引起Rb低磷酸化,从而将HDAC从MyoD剥离。于是肌肉生成。

E2F是细胞周期进展所必需[43]。 PCAF-乙酰化的E2F显示出更强的DNA结合亲和力。因此,乙酰化对E2F有积极作用。与此类似,GATA-1血细胞分化因子的功能也通过p300 / CBP介导的乙酰化增强。

最新数据表明复制因子PCNA(增殖细胞核抗原)可能被p300乙酰化,且乙酰化的PCNA可能参与DNA复制;而其未乙酰化PCNA可能在终止发挥作用[44]。

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HAT和HDAC在疾病和发育中的作用

自从发现哺乳动物HAT以来,已报道了多种涉及HAT的癌症相关易位突变。其中最著名的例子是MOZ蛋白,一种MYST家族HAT,与包括CBP,p300和TIF-2在内的HAT融合,导致多种白血病[45,46].。此外,还发现MLL(混合谱系白血病)蛋白与CBP和p300融合[47]。这些易位可能产生不受控制或失调的HAT,从而改变参与细胞生长或分化的基因的表达模式,导致肿瘤发生[48]。包括乳腺癌,结直肠癌,胃癌和胰腺癌在内的多种上皮癌与p300的错义突变相关[48]。同样,鲁宾斯坦-泰必氏综合症是一种与CBP突变相关的发育障碍[49]。鲁宾斯坦-泰必氏综合症患者发生癌症的风险比常人高350倍。

HDAC的致病性突变很少。相反,HDAC异常活性是由依赖HDAC功能的关键转录抑制因子突变引起的,例如,RARa(视黄酸受体-a)与PML或PLZF的易位和融合导致白血病[50,51]。

RARa通过捕获HDAC复合物来抑制转录。视黄酸可取代组HDAC,降低RARa引起的抑制。当与PML或PLZF融合时,残余RARa变得对视黄酸不敏感,导致维持视黄酸反应性基因表达的持续抑制和造血分化障碍[52].。

几乎所有的哺乳动物表观遗传调控因子在植物界都是保守的[53]。拟南芥中的Gcn5同源基因AtGcn5和它的一个相互作用伴侣Ada2b对于植物发育非常重要,并且似乎参与了冷驯化,这是可以生长在寒冷环境中的植物的一个重要特征[54]。用反义RNA敲除几种拟南芥脱乙酰酶的表达会导致发育缺陷,如早衰,延迟开花和种子败育[55,56]。

当存在“不良影响”时,即使野生型HAT和HDAC也可能变得叛逆。许多病毒蛋白以HAT和HDAC为致病目标[23]。腺病毒E1A癌蛋白与PCAF竞争p300和CBP。 HIV Tat蛋白是一种对病毒基因表达至关重要的RNA结合蛋白。Tip60、TAF1、p300、CBP和PCAF都是Tat的直接目标。单纯疱疹病毒直系早期基因活化物VP16已被用作研究真核转录激活的模型。 VP16劫持p300,CBP和PCAF以激活病毒转录。 HDAC也是病毒调控的目标。例如,乳头状瘤病毒E7癌蛋白与NURD / Mi-2复合物相互作用以促进细胞生长。 Epstein-Barr病毒EBNA2蛋白对于EBV介导的B细胞永生化是必不可少的。 EBNA2与HDAC和其他几种与HDAC相关的蛋白相互作用[57]。这种相互作用被认为抵消了细胞转录抑制因子CBF1的作用。类似的情况也出现在植物中。例如,真菌玉米圆斑病菌产生一种在感染过程中选择性抑制宿主(玉米)而不是其自身HDAC的环状四肽,HC-毒素[58]。事实上,HC-毒素的产生是这种致病真菌毒力的一个指标。

总之,由生殖细胞或体细胞突变或致病性感染引起的HAT和HDAC平衡的紊乱可能导致不同生物体的不良后果。癌症与组蛋白乙酰化失调之间的密切联系使人们兴奋地发现各种HDAC抑制剂在癌症治疗中的潜力。本文的其余部分综述了在癌症治疗中使用的抑制HDAC活性的小分子。

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利用HDAC抑制剂治疗癌症

癌症细胞永生机制之一是抑制编码肿瘤抑制因子和凋亡因子的基因[48]。同时,促进细胞分裂的蛋白质的水平被上调。这两种现象通常都是由不均衡的乙酰化引起。抑制HDAC的分子可使癌细胞停止分裂,导致分化或凋亡。事实上,在20世纪70年代,一些报道表明厌氧细菌产生的丁酸,可以阻止DNA合成和细胞增殖[59]。此外,用丁酸处理培养的红白血病细胞导致分化。后来,丁酸被发现能够在HeLa和Friend红白血病细胞中诱导组蛋白高乙酰化[60],标志着利用HDAC抑制剂治疗癌症的曙光。HAT抑制剂的研究相对较少。据报道,几种合成的双底物类似物可抑制p300和PCAF的活性[61-63]。但是,细胞对这些潜在药物的渗透率非常低。最新两篇报道显示姜黄素具有很好的抗p300活性,姜黄素是姜黄中主要的姜黄素类化合物[64,65],预示着HAT抑制剂的研究赶上HDAC抑制剂研究的希望。

迄今为止,许多天然存在的和合成的HDAC抑制剂已显示出抗癌活性且正处于临床试验阶段(代表性化合物参见图2和3)。关于临床试验中HDAC抑制剂一些全面综述最近已发表[66,67]。此处包括一个简短的总结。

图2. HDAC抑制剂。(P4543) (B5887) (T8552) (R5010) (S4068) (M5568) (A8851)

 

图3. HAT抑制剂。 (C1386)

 

不同的HDAC抑制剂能够在正向和负向改变约2%总人类基因的转录。虽然这个数字似乎很小,但受这些抑制剂影响的常见基因在控制细胞周期和凋亡中发挥关键作用[68]。尤其是p21WAF1,它抑制细胞周期蛋白依赖性激酶并阻止细胞周期。另外观察到对细胞周期进程重要的基因如细胞周期蛋白A和D的下调。细胞周期停滞引起分化和凋亡,两者均为抗癌机制。凋亡的内源性和外源性途径都受到HDAC抑制剂的影响。某些HDAC抑制剂,特别是异羟肟酸衍生物(参见图2和3),可以增加髓母细胞通透性,引起细胞色素c、Smac和Omi等分子的释放,导致半胱天冬酶依赖性细胞凋亡。外源性死亡信号触发的细胞凋亡中,这些抑制因子已证实可上调Fas和Apo-2L / TRAIL受体DR4和DR5[69]。

由HDAC抑制剂诱导细胞周期停滞和细胞凋亡的作用使其成为潜在抗癌药物。虽然这些分子可能结构不同,但多数通过结合活性位点和必需的锌离子来抑制I类和II类组HDAC活性[67]。另一方面,III类HDAC是NAD依赖性酶,其乙酰化机制完全不同。最近报道了这些HDAC(又名去乙酰化酶)的激活剂和抑制剂[72-75].。去乙酰化酶抑制剂包括分裂霉素衍生物和具有2-羟基-1-萘酚部分的化合物。几种多酚类化合物,包括红葡萄酒剂白藜芦醇,可激活Sir2类HDAC并延长出芽酵母的寿命[75]。但这些化合物的治疗潜力尚待确定。

在化学上,I类和II类HDAC的抑制剂可分为五大类和一类杂合体[67]。包括短链脂肪酸(如丁酸,苯乙酸和苯基丁酸),异羟肟酸(如曲古霉素A,辛二酰苯胺异羟肟酸或SAHA和oxamflatin),环氧酮(例如Trapoxin,HC-毒素,氨基-8-氧代-9,10-环氧癸酸或AOE),环肽(例如酰基嘧啶和缩酚酸肽)和苯甲酰胺(例如MS-275和CI-994)。杂交分子由与脂族异羟肟酸酯(例如CHAP31和CHAP50)缀合的环肽部分或环氧酮基团(例如trapoxin和HC-毒素)组成。

几种短链脂肪酸HDAC抑制剂,如丁酸苯酯和丙戊酸,正处于I期和II期临床试验阶段,用于检查血液和实体肿瘤的治疗[66]。这些抑制剂对癌细胞的作用包括HDAC2的蛋白酶体降解、抗血管生成、p21WAF1诱导、凋亡和端粒酶抑制。这些小分子可能仅以较低的亲和力结合HDAC活性中心的一部分。

异羟肟酸酯衍生物是对靶标具有高亲和力(亚微摩尔范围)的最广泛类型的HDAC抑制剂。这些分子通常含有三个基本组分:螯合锌离子的异羟肟酸部分;跨越整个活性中心的疏水间隔物;覆盖活性中心的疏水性帽,可有效地与乙酰化组蛋白/蛋白质底物竞争。除了丁酸盐[70]外,曲古抑菌素是第一批待鉴定的HDAC抑制剂之一[71],并且在转录和其他乙酰化相关分子功能研究中是非常有价值的工具。该化合物可阻断增殖并激发不同组织培养和转化细胞系中的细胞凋亡。临床试验中该类别的其他抑制剂包括SAHA,pyroxamide和NVP-LAQ-824。

HDAC抑制剂中的环氧酮类可由环氧基修饰活性中心。其酮基还可与目标残基氢键结合。几种杂环分子源于环氧酮和环肽的组合。 Trapoxin和HC-毒素属于该类。两个功能部分在纳摩级强力抑制HDAC活性。另一类杂合分子含有连接脂族异羟肟酸酯的环肽(例如CHAP31和CHAP50)。这些抑制剂显示出非常强的结合亲和力。

HDAC抑制剂(包括CI-994和MS-275)中的合成苯甲酰胺类通常不如异羟肟酸酯或环肽有效。但MS-275在几种癌细胞系包括乳腺癌、结直肠癌、白血病等中显示出抗增殖活性。MS-275和CI-994都处于临床试验阶段,尽管其作用机制尚不明确。

HDAC抑制剂除了单独应用外,还可与其他靶向表观遗传调节的抗癌试剂结合[66]。例如,长期转录抑制(即沉默)需要组蛋白脱乙酰化和DNA甲基化的协同作用。5-氮杂-2'-脱氧胞苷是一种有效的DNA甲基转移酶抑制剂。将曲古霉素A与这种DNA甲基化抑制剂组合可以恢复几种关键因子如MLH1,TIMP3,maspin和凝溶胶蛋白的转录[71],从而产生抗肿瘤作用。

 

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总结

维持组蛋白和非组蛋白乙酰化的平衡对于调节转录和细胞发育以及分化非常重要。引起HAT活性失调或HDAC复合物捕获的突变导致动物和植物的表型破坏。许多病原性病毒和真菌针对它们的宿主(去)乙酰化机制发挥作用。 利用组HAT抑制剂作为抗癌药物取得了有前景的临床结果。HDAC抑制剂与其他药物的组合可以产生协同治疗功效。预计未来使用特定的HDAC和潜在的HAT调节剂不仅能产生有效的癌症治疗策略,还将对肿瘤发生的分子机制提出重要见解。

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关于作者

Min-Hao Kuo在罗切斯特大学获得博士学位。他与Elizabeth Grayhack博士合作研究一种多功能转录调控因子Mcm1。后与David Allis博士合作博士后研究,在此期间他开始研究组蛋白乙酰化和染色质动力学。他于1999年加入密歇根州立大学生物化学与分子生物学系担任助理教授。Kuo博士实验室目前的工作主要集中在酵母组蛋白乙酰转移酶和激酶的遗传和生物化学研究,以及通过特定的翻译后修饰调节的蛋白质 - 蛋白质相互作用的蛋白质组学鉴定。

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材料

     

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