生物材料教程

介绍

在过去的二十年里,生物相容性和生物可降解性材料的生物医学应用方面取得了重大进展,在生物可降解性材料的工业应用方面也同样如此。在生物医用领域,其目标是开发和表征人造材料,或者换句话说,为了打造人体的“备用配件”1以测量、修复和改善生理功能,以及提高生存率和改善生活质量。通常,无机材料(金属、陶瓷和玻璃)和聚合物材料(合成材料和天然材料)已被用于诸如人工心脏瓣膜、(聚合物或碳基)、合成血管、人工髋关节(金属或陶瓷)、医用粘合剂、缝合线、牙科复合材料以及用于可控药物缓释聚合物等类。新型生物相容性材料的开发包括超出对生物活性无毒作用的考虑,因为这涉及到与之生物活性相互作用,并且及时地结合到生物环境中,以及其他基于特定“体内”应用的调控特征。2

“仿生学”也许可以用类比的领域将其描述为“从自然中抽象出的优美设计”,或者简单地说成,“巧夺天工”。其目标是在自然界的启发下,将其与人造的、非生物器件或过程相结合以制备非生物用途性材料。这正迅速成为一个崭新的研究前沿领域。

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生物相容性聚合物

用于可控药物释放的生物相容性聚合物为投入大量研究力度的领域之一。其发展已从延缓及更好地控制给药的需求得到演化。可控释放器件的目标是仅需使用一剂药物即可实现在所需的治疗范围内的保持给药。对特定体内空间的局部药物释放降低了系统性的药物水平,减少后续的护理需求,可使体内迅速破坏的药物治疗得到保护,并且增强患者的舒适度和/或提高依从性。一般来说,释放速率取决于对体系的设计,而且几乎与环境条件无关。3

控制释放体系的一个便捷分类是基于对特定物质的控制释放机理而言的。最常见的机理是扩散作用。现已经开发了两种扩散控制体系;第一类是一种储藏器件,在其中生物活性剂(药物)形成一个由惰性扩散屏障所包埋的核(图1)。这些体系包括膜、胶囊、微胶囊、脂质体以及中空纤维。第二类是一种单片状器件,其中活性剂分散或溶解在惰性聚合物中(图2)。正如在储藏体系中那样,药物的扩散是一种通过聚合物基质所形成的限速步骤,释放速率取决于聚合物的选择及其所带来的对药物释放的扩散作用以及分配系数所产生的影响。3,4

在化学控制体系中,可以通过生物可蚀或侧链原理来实现化学法控制。使用生物可蚀(或生物降解)体系的原理是,生物可蚀器件最终被人体所吸收,因此不需要通过手术移除。生物可蚀聚合物可以被定义为一种由不溶于水的材料向水溶性材料的转化。在生物可蚀体系中,药物如同在单片状体系中的方式一样理想地均匀遍布于聚合物中。随着药物被周围的聚合物所破坏,药物发生逸出(图3)。在侧链体系中,该药物以共价键结合于聚合物上,并且可通过水解或酶解作用使该键断裂从而释放出药物。5,6在溶剂活化控制体系中,活性物质被溶解或分散在一个聚合物基质内,并且不能够通过该基质而扩散。在一种溶剂控制体系中,随着环境中的液体(如水)穿透基质,聚合物发生溶胀,其玻璃化转变温度降低到环境(主体)温度以下。7 因此,溶胀的聚合物处于一种橡胶态,并允许内部的药物通过封闭体。

储藏型扩散控制药物释放的器件示意图

图1. 储藏型扩散控制药物释放的器件示意图

 

单片状基质扩散控制药物释放的器件示意图

图2. 单片状基质扩散控制药物释放的器件示意图

 

生物降解(生物可蚀)药物释放器件示意图

图3. 生物降解(生物可蚀)药物释放器件示意图

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可生物降解聚合物

多种天然、合成以及生物合成的聚合物均为生物降解和环境降解材料。基于C-C骨架的聚合物往往倾向于非生物降解,而含有杂环原子的聚合物骨架则具有生物降解性。因此,生物可降解性可以通过合理地从其他化学键中进行选取酸酐、酯或酰胺键等,将其添加到聚合物中从而得以设计实现。图4提供了聚合物降解类型的示意图。降解的机理是通过水解或酶解作用导致聚合物骨架的断裂。大生物体可以吞噬,有时还可以消化聚合物,同时还会引发机械、化学或酶的老化作用。8

聚合物降解类型的示意图

图4. 聚合物降解类型的示意图

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具有可水解化学键的可生物降解聚合物正在生物医学、制药、农业和包装等领域得到广泛的研究。10 为了在医疗器件和药物控制释放领域得到应用,可生物降解性聚合物必须具有生物相容性,并且要符合生物材料的可加工性、可灭菌性,并且能够在生物条件下具有可控的稳定性或降解响应性的其他标准。11 降解的产物通常明确了聚合物的生物相容性,而不一定为聚合物自身。基于聚丙交酯(PLA)、聚乙交酯(PGA)、聚己内酯(PCL)的聚酯及其共聚物被广泛用作生物材料。12,13 这些材料降解后产生相应的羟基酸,使其在体内可以安全使用。

其他生物/环境可降解聚合物包括PHB-PHV类的聚羟基脂肪酸酯、添加聚(酯),以及天然聚合物,特别是改性聚(糖类),如淀粉、纤维素和壳聚糖等。

壳聚糖是一种重要的生物材料。甲壳素是世界上仅次于纤维素的第二丰富的天然聚合物。经脱乙酰作用后,可得到新型的生物材料壳聚糖,经进一步水解后可产生极低分子量的低聚糖(见方案1)。壳聚糖具有广泛的使用性能。特别是,它是具可生物相容性、抗菌性和环境友好性的聚电解质,因此适用于各种各样的用途14,包括水处理、色谱分析、化妆品添加剂、抗菌活性的纺织品处理、15新型纺织品纤维、照相纸、生物降解薄膜、16生物医学器件以及用于药物释放的微胶囊植入。17-19

甲壳素脱乙酰化形成壳聚糖,以及水解形成低聚糖

方案1. 甲壳素脱乙酰化形成壳聚糖,以及水解形成低聚糖。

 

聚(乙二醇)最早于1950年出现在美国药典中。自此其被越来越多地用于各种药物应用领域。

聚环氧乙烷(PEO)和聚对苯二甲酸丁二醇酯(PBT)的多嵌段共聚物也正在作为假体、人造皮肤和组织工程支架来进行研发。20这些材料既受到水解(通过酯键),也受到氧化(通过醚键)的作用。降解速率受到PEO的分子量和含量的影响。此外,吸水性最高的共聚物降解速度最快。

乙烯-醋酸乙烯共聚物是一种广泛应用的非降解性聚合物。该共聚物表现为良好的生物相容性、物理稳定性、生物惰性以及加工性能。在药物释放应用中,这些共聚物通常含有30-50%重量百分比的醋酸乙烯酯。乙烯-醋酸乙烯共聚物膜起到药物扩散的限速屏障作用。在第Ⅱ类可降解聚合物中,疏水性取代基向亲水性侧基的转化是降解过程中的第一步。一组研究人员解决了可用于细胞接种以及其他组织工程而制备开孔的、可生物降解聚合物支架的难题。21 所选择的材料是酪氨酸衍生化的聚碳酸酯聚(DTE-co-DT碳酸酯),其侧基通过一种氨基酸酪氨酸,形成乙酯(DTE),或者自由羧酸根(DT)。通过改变DTE与DT的比值,可以调控材料的疏水/亲水平衡性以及体内的降解速率。结果表明,随着DT含量的增加,孔径减小,聚合物的亲水性和负离子性增强,细胞更容易附着。

水溶胀性聚合物网络可以在一端充当水凝胶,也可以在另一端充当高吸水剂。水凝胶的特点其化学结构对于水溶液具有明显的亲和性,在这种溶液中它们膨胀而不是溶解。这种聚合物网络可以从温和吸水性,通常在其自身结构中保留30 wt %的水分,到保留其自身重量许多倍水溶液的高吸水性。现已提出了制备吸水性聚合物的几个合成策略22,包括:

  • 聚电解质的共价交联23
  • 缔合型聚合物由亲水和疏水性组分构成(通过氢键作用“有效”交联)24-26
  • 物理互穿聚合物网络,可产生高机械强度的吸水性聚合物27

很明显这些策略并不是相互排斥的,而且着重努力的聚焦点是设计出复合凝胶,这些凝胶在温度、pH值、离子强度、溶剂、浓度、压力、应力、光强、电场或磁场等各种刺激因素下,严格依赖于聚合物-聚合物以及聚合物-溶剂之间相互作用的平衡。28,29这种刺激响应性聚合物,即所谓的“智能凝胶”,继续成为不同应用领域广泛研究的对象。这些应用的范围从生物医学(药物控制释放、眼部器件和仿生学)30-32、农业(为节约用水的土壤添加剂、为增加水分有效性的植物根部涂层以及为增加种子发芽率的种子涂层)和个人护理(尿布和成人卫生用品)领域23,33,到工业(增稠剂、胶凝剂、电缆包布、特种包装、天然橡胶减粘剂以及细煤脱水)领域。34-37

吸水性聚合物可能来源于合成(石化)途径,其形貌和孔隙度的效应会影响吸水性能。.38 Sigma-Aldrich还提供了用于多组分水凝胶合成的天然(淀粉等)和半合成 (纤维素醚类等)来源的聚合物以供广泛的选择。39为帮助您设计特定应用类型的水凝胶,Sigma-Aldrich还提供了1500多个单体和广泛的交联剂可供选择。

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交联剂

交联是在分子链之间形成的化学连接,从而产生了一个由连接的分子构成的三维网络结构。使用硫元素构成的橡胶硫化作用是交联的一个例子,其将生胶从弱塑性转化为高回弹力的弹性体。共价交联策略还应用于其他具有商业技术和科学价值的领域以控制和增强所产生聚合物体系或界面的性能,例如热固性树脂和涂层领域。40-42

交联已被用于离子交换树脂43和刺激响应性水解凝胶44的合成,其由含有极性基团的聚合物分子构成。作为聚电解质,水凝胶本身是水溶性的。为了使其不溶于水,它们在制备过程中或者通过在起始单体聚合之后的二次反应产生化学交联。交联的程度,量化的交联密度,以及分子结构的具体情况对于交联体系的溶胀特性有着深远的影响。在图4中,由于对特定的生物条件响应性的交联缺失从而导致了第Ⅲ类聚合物的降解。
 

生物相容性无机材料

陶瓷可能会让人联想到茶壶和瓷砖地板等这类物体。其在技术层面以及越来越多地在生物医学领域具有许多额外的用途。生物陶瓷可以作为关节或组织替代物的结构功能,可以用作涂层来改善金属植入物的生物相容性,还可以作为可再次吸收的支架以提供临时的结构和骨架,该支架随着身体的组织恢复而会被溶解和替代。陶瓷材料的热稳定性、化学稳定性、高强度、耐磨性和耐用性都有助于使陶瓷成为外科植入物的理想备选材料。有些陶瓷甚至具有药物释放能力的特性。

用于外科植入物和医疗器械的材料必须先于一切地为无毒性。生物陶瓷符合这项试验,而且还可以具有生物惰性,即不与生物系统发生相互作用;生物活性,即可与周围组织发生界面相互作用的耐用材料;可生物降解性、可溶性或可再次吸收性(最终被替换或融入组织中)。糖和蛋白质可以与某些陶瓷结合。例如,血管可以穿透一些陶瓷假体并且骨材料最终可以取代它们。45-47

由于钛合金的强度、柔韧性和生物相容性,钛合金常用于关节和骨植入物。铬和钴合金以及不锈钢尽管不太常见,也因类似的原因而被用于骨植入物。

形状记忆合金在如血管成形术等手术中具有生物医学应用,可以防止血管的再阻塞。48最近的研究工作集中将纳米晶钛粉应用于骨植入物。这些超细晶材料运用了钛的生物相容性,但比传统的钛植入物强度高出约10倍。因此,现在使用与天然骨更接近的空心髋关节植入物已成为可能。

理想的医用应用材料不仅应具有生物相容性,而且应具有与被替换或修复的组织或其他生物系统相似的物理性能。例如,涂覆在金属骨架上模仿自然牙齿的质地和外观的陶瓷涂层为口腔修复的牙齿替换提供了主要工具。50

陶瓷虽然具有良好的化学性能和耐腐蚀性能,但却以脆性而为人所熟知。因此,研究者们已寻求将理想的陶瓷材料与其他材料结合起来,以设计出满足体系要求的性能如强度和弹性。复合材料、功能梯度材料和涂层已经被进行研究以用来优化材料的选择。陶瓷涂层、生物相容性金属为其融入到生物系统之中,在金属的强度和柔韧性与陶瓷的性能之间似乎提供了提供了极好的折衷。

在生物系统与羟基磷灰石的界面反应方面投入大量的研究工作,羟基磷灰石是一种具有与骨的硬结构非常相似化学结构的陶瓷。羟基磷灰石被用作外科植入物的金属涂层(通常由钛及其合金,或不锈钢构成),最近的研究已经探讨了其以复合材料形式应用的可能性,以及以聚合物与陶瓷或者金属/陶瓷相结合的材料形式应用的可能性。针对涂层的应用和原位磷灰石的合成研究,以及对陶瓷性能和微结构的影响已经进行了大量的研究。

多种形式以及组成成分的陶瓷目前正在使用或正处于考量阶段,而更多的陶瓷材料正在开发阶段。自从几千年前发现了稳定的SiO2-Na2O-CaO陶瓷配方以来,人类使用的大多数硅酸盐陶瓷都具有含量在65%或以上的SiO2。这些SiO2-Na2O-CaO陶瓷通常被称为玻璃。虽然这些65 wt.%二氧化硅含量的玻璃极具生物惰性,但它们几乎没有其他理想的性能。它们脆弱且易破碎。最早的生物活性玻璃含有20-25 wt.%的Na2O和20-25 wt.%CaO,以及只有45-55 wt.%的SiO2。不幸的是,这种新型玻璃仍然非常脆弱以及易碎。将P2O5添加到SiO2-Na2O-CaO基质中,可使玻璃具有极强的生物活性。

生物活性玻璃以及可加工性玻璃-陶瓷具有许多在售的贸易品名。一些专利陶瓷,如“Ceravital”和“Bioglass 45S5”具有如此强的生物活性,以至于在植入后的一个小时内形成了近500 nm深的HCA层(骨生长的前驱物)。也有报道称在“Bioglass 45S5”表面已被观察到软组织的生长。氧化铝和氧化锆位于应用于假体器件的生物惰性陶瓷材料之中。多孔陶瓷,如磷酸钙基材料用于填补骨缺损。一些陶瓷材料可控的孔隙率和溶解度性能为其提供了作为药物释放体系应用的可能性。例如,玻璃微球已经作为放射性治疗剂的运载体系进行应用。

材料的选择还必须考虑到所形成的复杂形状的严格尺寸容差要求。在人体内所使用的器件必须能够在生物环境中经得起腐蚀作用,并能在不过度磨损的情况下多年经久耐用(而且不会对周围组织造成损害)。在嵌入之前,它们在储存过程中应该保持不变,并且必须在不损坏伤的情况下具有可灭菌性。材料科学家寻求开发材料时必须记住许多特征和性能,以使其为患者的生活改善作出服务。

之,新型无机和高分子生物材料的发现以及对传统材料的改进在这个领域中引起了前所未有的振奋,因为材料设计者越来越多地面临着对医疗科学的许多根本性挑战。随着生物材料学科本身的发展,过去几年在基因组学和蛋白质组学、各种高通量细胞处理技术、超分子和置换化学以及信息技术和生物信息学方面取得的惊人进展,相信这些会以强大的分析工具和无限的精力和尖端洞察力为寻求新兴材料提供了支持力。

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超分子化学

另一个很有应用前景的有趣新领域是超分子化学,其涉及到分子组装的开发,其生物应用是基于模拟自然界(仿生学)纳米级体系或机理的大分子结构。基于超分子化学的新型合成方法已被用于创建分枝或接枝、环状、交联、星形和树状型聚合物结构。在关于纳米材料的一节中我们提供了来自Sigma-Aldrich的树状聚合物的完整列表。

 

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