有機合成化学

クリックケミストリー

KitAlysis™ ハイスループット スクリーニング キット

天然の二次代謝物を基にした創薬開発は古典的な手法であり、時間、コストがかかり人手も必要になることがしばしばあります。この20年の間に発展したコンビナトリアルケミストリーやHTSの技術をもってしても、リードの創出は、新規分子のフレームワークを構築する個々の反応の信頼性に大きく依存しています。

クリックケミストリーは、ドラッグライクな分子を合成する新しい手法で、いくつかの実用的で信頼性の高い反応により創薬開発を加速すると期待されています。Sharplessらは、クリック反応の定義として、・適用範囲が広い ・実施が容易である ・市販試薬を用いる ・空気や水に安定である などを挙げています。実際、いくつかの事例では、水が理想的な溶媒になっており、最も高い収率と反応速度を達成しています。反応の後処理には溶媒やクロマトグラフィー精製を行いません。

クリックケミストリーの世界において、"perfect"な反応とされるのは、アジドがアルキンに付加して1,4-二置換-1,2,3-トリアゾールを与えるHuisgen1,3-双極子環化付加反応です(Scheme 1)。この銅(I)触媒反応は穏やかで効率が良く、官能基の保護を必要としません。また、多くの場合に反応後の精製も不要です2。アジドとアルキンはほとんどの生体分子と反応せず水中でも安定であるため、標的志向合成3や活性に基づくタンパク質プロファイリング4においてHuisgen1,3-双極子環化付加反応が実施できます。トリアゾール類は天然に広く存在するアミド類に似ていますが、開裂しにくい点がアミド類と異なります。また、酸化や還元を受けることもほとんどありません。

Click chemistry Scheme 1 Image

1,2,3-トリアゾール類の合成には、アスコルビン酸エステルとCu(II)塩を用いる反応が利用されてきましたが、バイオコンジュゲーションの用途には適しません。しかし、Figure1に示すトリス[(1-ベンジル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メチル]アミン(TBTA、678937)を用いると、生物学的な基本骨格を保持したまま銅触媒環化付加反応が効率的に進行します5

Click chemistry Figure 1 Image

最近、Sharplessらはアジドがアルキンに環化付加して、対応する1,5-二置換トリアゾールを与えるRu触媒反応を報告しました5。いくつかのRu錯体を検討した結果、Cp*RuCl(PPh3)2673293)をはじめとするペンタメチルシクロペンタジエニル(Cp*)類が最も良い結果を与えることがわかっています。Cu(I)触媒は末端アルキンの環化付加反応には制限があるのに対し、Ru(II)触媒は内部アルキンと同様、末端アルキンにも有効です(Scheme2)。

Click chemistry Scheme 2 Image

脂肪族アジド類で市販されているものは多くはありませんが、最近、Carreiraらは、Schiffベース配位子 (676551)とCo(BF4)2・6H2O (399957)からin situで調整したコバルト触媒の存在下、不活性なオレフィンからアルキルアジドを得るヒドロアジ化反応を報告しました。この反応をSharplessの環化付加反応と組み合わせれば、1,4-トリアゾールがワンポットで合成できます。

Click chemistry Scheme 3 Image

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References:

  1. For recent reviews, see: (a) Kolb, H. C.; Sharpless, K. B. Drug Discovery Today 2003, 8, 1128. (b)Kolb, H. C. et al. Angew. Chem. Int. Ed. 2001, 40, 2004.
  2. (a) Rostovtsev, V. V. et al. Angew. Chem. Int. Ed.2002, 41, 2596. (b) Tornøe, C. W. et al. J. Org. Chem. 2002, 67, 3057.
  3. (a) Manetsch, R. et al. J. Am. Chem. Soc.2004, 126, 12809. (b) Lewis, W. G. et al.Angew. Chem. Int. Ed. 2002, 41, 1053.
  4. Speers, A. E. J. Am. Chem. Soc. 2003, 125, 4686.
  5. Chan, T.R. et al. Org. Lett 2004,6, 2853.
  6. Zhang, L. et al. J. Am. Chem. Soc. 2005,127, 15998.
  7. Waser, J. et al. J. Am. Chem. Soc. 2005,127, 8294.
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