有機合成化学

Ru触媒によるオレフィンメタセシス反応:Grubbs触媒

KitAlysis™ ハイスループット スクリーニング キット

はじめに

オレフィンメタセシス反応は、今や合成手法の中で不可欠の反応であり、数多くの化学骨格をクリーンに構築するための強力なツールです。合成化学の景観を大きく塗りかえたこの鍵となる方法は、オレフィンメタセシスのパイオニアであるYves Chauvin, Robert H. Grubbs, Richard R. Schrock の3名に2005年度ノーベル化学賞をもたらしました。高周期遷移金属のアルキリデン錯体、特にルテニウムのアルキリデン錯体は、主にこれらの触媒が種々の官能基に利用でき、取り扱いにグローブボックスやSchlenk反応器具を必要としないという理由により、炭素-炭素結合形成における最前線の触媒です。以下に示すように、すべてのオレフィンメタセシスにおいてルテニウム-アルキリデンが反応パラダイムの主役となっています1

上に示した反応の成功例の多くは、Ruによるオレフィンメタセシスとしてよく知られているGrubbs 第一世代、第二世代触媒、Hoveyda-Grubbs 触媒類を用いています。

最初のメタセシス触媒は、2つのホスフィン配位子を有する“第一世代”です。立体的に不利で電子欠乏オレフィンのメタセシスのような第一世代が達成できない変換を可能にする活性の高い触媒が求められ、第二世代とさらに修飾されたHoveyda-Grubbs 触媒の開発に拍車がかけられました。これらの改良された触媒がオレフィンメタセシス反応の領域を拡大する一方、第一世代触媒はもともとのメタセシス反応の範囲で優れた結果を出し続けているのも事実です。従い、多くの場合には、万能のメタセシス触媒というものはない、というのが明らかです。

アルドリッチは、第一世代、第二世代Grubbs 触媒及びHoveyda-Grubbs 触媒をはじめとするMateria社のRuメタセシス触媒を試験研究用用途に独占的に供給しています。さらに、ユニークな反応性を持ち開始速度を制御可能な5種の最新触媒が新たに製品に加わりました。これらの“次世代”触媒は、この強力な反応の適用範囲を拡大し、例えば、低温で実施可能なメタセシス反応やクロスメタセシスによるテトラ置換オレフィンの生成を実現します。

特徴

  • オレフィン形成の迅速かつ一般的な反応法
  • 幅広い官能基適用性
  • 極めて安定で取り扱いが容易
  • 触媒ファミリーにより迅速な最適化が可能
  • 廃棄物質や副生成物の少ないクリーンな反応
Product Number Application Notes Structure
771082 Grubbs Z-Selective Metathesis Catalyst
Olefin Metathesis Catalyst for cis-selective ring-opening metathesis polymerization and Z-Selective Olefin Metathesis
729353 Bulky NHC ligand results in faster initiation than the Grubbs 2nd Generation Catalyst. Has enabled lower catalyst loadings in some applications.
729345 Though slower to initiate than its phosphine analog 729353, it possesses similar reactivity. The preferred catalyst for making trisubstituted olefins by CM.
707961 Piers first generation metathesis catalyst
Cationic 4-coordinate catalyst is considered “pre-activated” because no ligand dissociation is required for formation of the active catalytic species. Has reactivity profile similar to the Grubbs 1st Generation Catalyst but is active at much lower temperatures (below 0 °C).
707988 Piers second generation metathesis catalyst
2nd generation version of the 4-coordinate 707961. Active as low as -50 °C, which enables direct observation of reaction intermediates.
682365 Slower to initiate than Grubbs 2nd generation catalyst, thus useful in highly exothermic ROMP applications. Displays unique reactivity towards previously metathesis-inactive olefins in CM and RCM. Also employed in tandem CM / Wittig olefination processes.1a,3,4
579726 Grubbs 1st generation catalyst-
First metathesis catalyst to be widely used in organic synthesis. Useful in ROMP of strained cyclic olefins, ethenolysis of internal olefins, and in ADMET, CM, and RCM of terminal olefins under a variety of reactions conditions, including protic media.1
569747 Grubbs 2nd generation catalyst-
Generally more active than 1st generation catalysts. Increased activity in RCM. Employed in CM of sterically demanding or deactivated olefins, including 1,1-disubstituted olefins and α,β-unsaturated carbonyls.1
577944 Hoveyda - Grubbs 1st generation catalyst-
Similar reactivity to Grubbs 1st generation catalyst. Proven to be useful in RCM to form macrocycles.1
569755 Hoveyda - Grubbs 2nd generation catalyst-
Comparable reactivity to Grubbs 2nd generation, but initiates more readily at lower temperatures. Efficient for metathesis of electron deficient substrates.1
682284 Highly reactive in metathesis of sterically hindered olefins, particularly in RCM. Useful for the preparation of tetrasubstituted olefins via CM and RCM.1a,5
682373 The Hoveyda–Grubbs analog of 682284, possessing similar reactivity. Initiates more slowly than 682284, but exhibits higher stability in solution. Depending on the substrate and reaction conditions, it may prove more effective than 682284.1a,5
682381 Latent initiator, but extremely active once initiated, similar to other 2nd generation catalysts. Useful in ROMP applications where longer monomer/catalyst resin handling times are desired. Potentially useful in non-ROMP applications as well.1a,6,7
682330 Labile pyridine ligands result in a very fast initiator (~0 °C). Effective in CM of acrylonitrile. Also effective in RCM and the ROMP production of block copolymers and polymers with narrow PDIs.1a,8,9,10,11
687944 Ruthenium Metathesis Catalysts Kit I: 11 samples of the above Ru-based metathesis catalysts

References:

  1. For recent reviews, see: (a) Schrodi, Y.; Pederson, R. L. Aldrichimica Acta 2007, 40, 45. (b) Adv. Synth. Catal. 2007, 349, 1–268 (Olefin Metathesis Special Issue). (c) Grubbs, R. H. Tetrahedron 2004, 60, 7117. (d) Handbook of Metathesis; Grubbs, R. H., Ed.; Wiley-VCH: Weinheim, 2003; Vols. 1–3. (e) Trnka, T. M.; Grubbs, R. H. Acc. Chem. Res. 2001, 34, 18. (f) Fürstner, A. Angew. Chem., Int. Ed. 2000, 39, 3012. (g) Schuster, M.; Blechert, S. Angew. Chem., Int. Ed. 1997, 36, 2036.
  2. With the increase of the number of reported metathesis-active Ru-catalysts, a standardized set of reactions conditions has been proposed for the purposes of comparing catalyst performance. See: Ritter, T. et al. Organometallics 2006, 25, 5740.
  3. (a) Chatterjee, A. K. et al. J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 3783. (b) Chatterjee, A. K.; Grubbs, R. H. Org. Lett. 1999, 1, 1751.
  4. Murelli, R. P.; Snapper, M. L. Org. Lett. 2007, 9, 1749.
  5. Stewart, I. C. et al. Org. Lett. 2007, 9, 1589.
  6. Ung, T. et al. Organometallics 2004, 23, 5399.
  7. Benitez, D.; Goddard, W. A., III. J. Am. Chem. Soc. 2005, 127, 12218.
  8. Love, J. A. et al. Angew. Chem., Int. Ed. 2002, 41, 4035.
  9. Sanford, M. S. et al. Organometallics 2001, 20, 5314.
  10. Choi, T.-L.; Grubbs, R. H. Angew. Chem. 2003, 115, 1785.
  11. Ritter, T. et al. Organometallics 2006, 25, 5740.

代表的な反応例

閉環メタセシス(Ring-Closing Metathesis: RCM)

Grubbs 触媒とHoveyda-Grubbs触媒を用いるRCMによる低分子化合物や天然物合成の例は数多く報告されています。例えば、Danishefskyのグループは、Grubbs第二世代触媒を用いてmigrastinの全合成に成功しました。migrastin は、Streptomyces由来マクロライドから単離され、ヒトの腫瘍細胞の転移を阻害することがわかっています1

さらに最近、Grubbs 触媒及びHoveyda-Grubbs 第二世代触媒の修飾型が、RCMによるテトラ置換オレフィンの合成に高い活性を示すことが報告されました。NHC配位子上のメシチル基をo-tolyl基で置換することにより錯体の立体障害が小さくなり、バルキーなオレフィンの配位が可能になると考えられています2

Reference:

  1. Gaul, C. et al. J. Am. Chem. Soc. 2003, 125, 6042.
  2. Stewart, I. C. et al. Org. Lett. 2007, 9, 1589.

↑ このページの先頭へ

クロスメタセシス(Cross-Metathesis:CM)

クロスメタセシスは単純もしくは複雑なオレフィンビルディングブロックの迅速合成を実現する強力なツールであり、用いる触媒と基質のオレフィンタイプによりクロスメタセシス反応の結果(ホモ二量化の起こりやすさ、さらにホモ二量化後のメタセシスの反応性など)を予測する優れたモデルがGrubbsによって展開されています1。第一世代触媒、第二世代触媒はどちらもクロスメタセシスで用いることができますが、後者の方が立体的に不利な、もしくは非活性オレフィン基質のメタセシスにおいて高い活性を示します2。以下は、第二世代触媒を用いたより困難なメタセシス反応の例です3

References:

  1. Chatterjee, A. K. et al J. Am. Chem. Soc. 2003, 125, 11360.
  2. For selected examples of CM reactions, see: (a) Vernall, A. J.; Abell, A. D. Aldrichimica Acta 2003, 36, 93 (←pdf). (b) Funk, T. et al. Org. Lett. 2005, 7, 187. (c) Lautens, M.; Maddess, M. L. Org. Lett. 2004, 6, 1883. (d) Chatterjee, A. K. et al. Org. Lett. 2002, 4, 1939. (e) Raju, R.; Howell, A. R. Org. Lett. 2006, 8, 2139.
  3. See: Schrodi, Y.; Pederson, R. L. Aldrichimica Acta 2007, 40, 45 (←pdf) and references therein.

↑ このページの先頭へ

エニン メタセシス(Enyne Metathesis)

オレフィンメタセシスほど検討されてはいませんが、エニンメタセシスは分子間および分子内での1,3-ジエンの生成に非常に有用です1。分子内反応はヘテロ環合成に利用されており、分子間反応については立体選択的なエニンクロスメタセシスが報告されています2

References:

  1. For recent reviews, see: (a) Diver, S. T.; Giessert, A. J. Chem. Rev. 2004, 104, 1317. (b) Hansen, E. C.; Lee, D. Acc. Chem. Res. 2006, 39, 509.
  2. For some recent examples these reactions, see: (a) Núñez, A. et al. Chem. Commun. 2006, 2690. (b) Mori, M. Adv. Synth. Catal. 2007, 349, 121. (c) Kim, B. G.; Snapper, M. L. J. Am. Chem. Soc. 2006, 128, 52.

↑ このページの先頭へ

開環メタセシス重合(Ring-Opening Metathesis Polymerization:ROMP)

Ruを用いるオレフィンメタセシス触媒で最初に実用化されたもののいくつかは、ひずみの大きなシクロオレフィンの開環メタセシス重合の領域でした。ジシクロペンタジエンのリビング重合について多くの研究がなされています1。

以下に示すように、3-ブロモピリジンが配位したルテニウム触媒が、ノルボルネンとオキソ-ノルボルネン誘導体の制御されたリビング重合において極めて高い活性を持つことが見いだされました。Grubbs第二世代触媒とは異なり、ポリマーの多分散度は一般に小さくなります2。

References:

  1. (a) Black, G.; Maher, D.; Risse, W. Living Ring-Opening Olefin Metathesis Polymerization. In Handbook of Metathesis; Grubbs, R. H., Ed.; Wiley-VCH: Weinheim, 2003; Vol. 3, pp 2-71. (b) Harned, A. M. et al. Aldrichimica Acta 2005, 38, 3 (←pdf).
  2. Choi, T.-L.; Grubbs, R. H. Angew. Chem. 2003, 115, 1785.

↑ このページの先頭へ

メタセシス反応中のオレフィン異性化の制御

メタセシス反応中のオレフィンの移動を抑制する方法について、以下に示すようにキノンのような添加剤を用いるなど、いくつかの報告があります1 。一方、Grubbs第二世代触媒を用い、メタノール中で約60℃程度に加温することにより、アリルからtrans-プロペニルへの異性化を起こすことができます2

References:

  1. (a) Raju, R. et al. Org. Lett. 2007, 9, 1699. (b) Moise, J. et al. Org. Lett. 2007, 9, 1695. (c) Hong, S. H. et al. J. Am. Chem. Soc. 2005, 127, 17160.
  2. Hanessian, S. et al. Org. Lett. 2006, 8, 5481.

↑ このページの先頭へ

メタセシス反応混合物からのRu金属の除去

ルテニウムカルベンを用いるメタセシス反応のほとんどの場合に、反応後にルテニウムをうまく除去できないことが問題になります。触媒の再設計に加え2、残留ルテニウムの除去するために、水溶性ホスフィン3、酸化剤(トリフェニルホスフィンオキシド4、DMSO4、四酢酸鉛5)、メソポーラスシリカ6、極性イソシアニド7、活性炭の利用など多くの方法が用いられています1。Ruの除去にはQuadraSil™もお試しください。

References:

  1. For example, see: Hong, S. H.; Grubbs, R. H. Org. Lett. 2007, 9, 1955.
  2. For a summary of existing methods for removal of Ru-species from metathesis reactions, see: Conrad, J. C.; Fogg, D. E. Curr. Org. Chem. 2006, 10, 185.
  3. (a) Maynard, H. D.; Grubbs, R. J. Tetrahedron Lett. 1999, 40, 4137. (b) Grubbs, R. H. Org. React. 2004, 22, 123.
  4. Ahn, Y. M. et al. Org. Lett. 2001, 3, 1411.
  5. Paquette, L. A. et al. Org. Lett. 2000, 2, 1259.
  6. McEleney, K. et al. Org. Lett. 2006, 8, 2663.
  7. Galan, B. R. et al. Org. Lett. 2007, 9, 1203.
  8. Cho, J. H.; Kim, B. M. Org. Lett. 2003, 5 531

技術資料(PDF)

Grubbs Cataylst is a registered trademark of Materia, Inc.

Technology Spotlights 一覧に戻る

メタセシス触媒については左記のページもご参考ください。
器具・消耗品大特価キャンペーンバナー画像