有機合成化学

Partial PROTAC : 標的タンパク質分解のためのクロスリンカー

近年、治療が困難な疾患に対する創薬モダリティの一つに、標的タンパク質分解があります。伝統的な低分子医薬または抗体医薬でアプローチ可能なプロテオームは現状約20%にとどまる一方で、標的タンパク質分解技術により、未だアクセスできていない残り約80%のプロテオームにアプローチが可能になるといわれています1。こうしたアプローチに使用される分子は、PROTACs(PROteolysis TArgeting Chimeras、タンパク質分解誘導キメラタンパク質)と呼ばれており、細胞内から標的タンパク質を排除する二機能性分子(Figure 1)です1-5

タンパク質分解誘導キメラタンパク質(PROTAC)による標的タンパク質分解プロセス

タンパク質分解誘導キメラタンパク質(PROTAC)による標的タンパク質分解プロセス

Figure 1. タンパク質分解誘導キメラタンパク質(PROTAC)による標的タンパク質分解プロセス

PROTACの3つの構成要素

  1. 標的タンパク質(POI)と結合するためのリガンド
  2. E3ユビキチンリガーゼと結合するためのリガンド
  3. 両末端リガンドを繋ぐクロスリンカー(Figure 2)

PROTACがPOIとE3ユビキチンリガーゼに同時に結合することで、POIをE2ユビキチン結合酵素に十分に接近させポリユビキチン化し、ユビキチン・プロテアソーム系によるタンパク質分解へと誘導します。

Partial PROTACs : 標的タンパク質分解のためのクロスリンカー

両リガンドやクロスリンカーのわずかな構造的な違いは、POIおよびE3リガーゼへの結合や複合体形成に影響を及ぼします。そのため、標的分解のためのPROTAC分子設計は容易ではありません3-5。こうした背景から、各構造を変えた多くのPROTACライブラリ――つまり異なるE3リガンド(CRBN,VHL)や、長さや構造の異なるクロスリンカーの組み合わせ化合物群――を合成し、細胞内でスクリーニングすることで、標的分解のための最適なPROTACが発見できるのです。Sigma-Aldrichでは、こうしたPROTACライブラリを効率良く合成するための標的リガンドと共有結合する官能基とクロスリンカーおよびE3リガーゼリガンドの組合せのコレクションである、Partial PROTACsを提供しています。(Figure 2)。さらに、Partial PROTACsでは共通の官能基を持つ化合物が数多く存在するため、パラレル合成によりPROTACライブラリを容易に構築することが可能になります。

Partial PROTACsの構成要素

  • セレブロン(CRBN)またはフォン・ヒッペル・リンドウ (VHL)を標的とするリガンド
  • 長さや構造の異なるクロスリンカー
  • 共通の官能基に反応性を示す結合部位(クリック反応のアルキン基など)

Partial PROTACs(クロスリンカー)の構成

Figure 2. Partial PROTACs(クロスリンカー)の構成

利点

  • 適合性:リンカーは標的リガンド上に存在する共通の官能基と結合します
  • 効果的な分子設計:十分に練られたリンカーとリガンドの組合せのコレクションは、標的分解PROTACの設計をサポートします
  • 合成時間の短縮:E3リガンドとクロスリンカーの複合体が準備されているため、PROTACライブラリ合成の時間を短縮します
  • ライブラリー構築:同じ結合部位を持つPartial PROTACsを使用することで、パラレル合成によりPROTACライブラリを構築できます
Partial PROTACsを用いることで、PROTACsの合成が容易になります。
同じ結合部位を持つPartial PROTACsを用いることで、パラレル合成によるライブラリ構築が容易になります。

Figure 3. PROTAC合成およびPROTACライブラリの構築

Ligands for CRBN
 
Ligands for VHL
 

Partial PROTACs for CRBN
P=Pomalidomide
 

Partial PROTACs for VHL
A=(S,R,S)-AHPC
 

Figure 4. 取扱い製品構造(略式表示)

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